Dansk studie sår tvivl om effekten af lenalidomid-vedligeholdelse til yngre MM-patienter
Yngre myelomatosepatienter ser ikke ud til at have gavn af vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter højdosis melphalan og autolog stamcelletransplantation (HDM-ASCT), viser det overraskende resultat fra et nyt dansk real world-studie. Resultat sår tvivl om behandlingens effekt i klinisk praksis, vurderer studiets sidsteforfatter.
I 2019 fik danske myelomatosepatienter adgang til vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid som mulig standard efter HDM-ASCT. Medicinrådets anbefaling var fortrinsvis baseret på data fra fase III-studiet CALGB, der viste, at den mediane tid til progression for patienter behandlet med lenalidomid var 57,3 måneder versus 28,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,57; 95% CI 0,46-0,71, P<0,0001).
Det nye danske studie viser imidlertid, at den sygdomsfri overlevelsesgevinst (PFS) langt fra kan genfindes i en dansk real world-myelomatosepopulation. Faktisk finder forskerne, at patienterne ingen gavn har af at blive behandlet med lenalidomid efter HDM-ASCT. De kan hverken dokumentere en effekt på PFS eller samlet overlevelse (OS). Det er overraskende, og det sår tvivl om, hvorvidt behandlingen gavner patienterne i klinisk praksis, siger Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet og studiets sidsteforfatter.
”Vi kan selvfølgelig ikke bruge data fra et retrospektivt studie til at konkludere, at behandlingen ikke bør være standard. Men vores resultater styrker ikke min tro på, at vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter autolog stamcelletransplantation er gavnligt for patienterne – især ikke, når behandlingen stilles op imod en meget unik mulighed for behandlingsfrihed i flere år for formentlig første og sidste gang i patientens liv med myelomatose,” siger han.
Fravælger behandling
Efter 2019 er lenalidomid desuden blevet anbefalet som en del af det induktionsregime, patienterne får forud for HDM-ASCT (bortezomib, lenalidomid og dexamethason, VRd), da VRd betragtes som et bedre alternativ end forgænger-regimet bortezomib, cyklofosfamid og dexamethason (VCd). I studiet havde to tredjedele af de patienter, som fik lenalidomid-vedligeholdelse, fået induktionsbehandling med VRd. Det understreger ifølge Agoston Gyula Szabo, at effekten af lenalidomid-vedligeholdelse hos patienter, der har modtaget VRd, ikke er udtalt nok til at slå igennem i real world-data.
”Det er påfaldende, at vi ikke ser forbedringer i de kliniske outcomes i en population, hvor de fleste patienter har fået en på papiret bedre induktionsbehandling og efterfølgende lenalidomid-vedligeholdelse. Vi havde forventet, at VRd-induktion ville være en confounder for forbedret PFS. Men vi ser ingen forskel i de kliniske outcomes. Ofte vil der være en nedsat gevinst af en behandling i real world-studier sammenlignet med i kliniske studier – men at effekten helt udebliver, det er meget bemærkelsesværdigt,” siger han.
”Vedligeholdelse med lenalidomid er fortsat standarden – og det er det på baggrund af store fase III-studier og metaanalyser, som har demonstreret overbevisende effekt. Så det bliver der nok ikke rykket ved. Vores studie havde ikke til formål at skabe ny standard, men at beskrive hvordan det går vores patienter i Danmark. Det må så være op til den enkelte læge og patient at overveje fordele og ulemper ved behandlingen og beslutte, hvad der er det rigtige at gøre.”
Agoston Gyula Szabos erfaring er, at en betydelig del af patienterne vælger vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid fra, når de får fremlagt evidensen sammen med andre relevante overvejelser.
Da Medicinrådet tilbage i 2019 anbefalede lenalidomid-vedligeholdelse anmodede de Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG) om at indsamle data i Dansk Myelomatose Database og følge brugen og effekten af behandlingen. Hæmatologisk Tidsskrift har henvendt sig til Medicinrådet, og bedt rådet forholde sig de til real world-data om lenalidomid-vedligeholdelse, som nu foreligger. Læs rådets reaktion her.
Står i vejen
Det er naturligvis et problem at behandle patienter med lægemidler, de i realiteten ikke har gavn af – især hvis alternativet er flere års behandlingsfrihed med en sygdom, der i fremtiden vil kræve mange års uafbrudt behandling. Det er én side af sagen. Men resultaterne fra studiet åbner også op for en større og bredere diskussion.
De senere år har studie på studie demonstreret, at kombinationsbehandling med Darzalex (daratumumab), lenalidomid og dexamethason (DRd) er en overlegen behandlingsmulighed upfront og i relaps-situationen. Danske myelomatosepatienter har for nuværende ikke adgang til kombinationen i første linje, men den er anbefalet som standard efter første relaps. I praksis er der imidlertid ganske få patienter, som kan tilbydes den effektive behandling, da algoritmen ifølge Agoston Gyula Szabo, ’spænder ben’ for muligheden.
”Yngre myelomatosepatienter får som standard lenalidomid-vedligeholdelse efter transplantation. Så når de får relaps, vil sygdommen formentlig være modstandsdygtig over for lenalidomid. Den ældre gruppe får enten VRd (Velcade, lenalidomid og dexamethason) upfront efterfulgt af lenalidomid og dexamethason eller D-VMP (daratumumab, bortezomib, melphalan og prednison) efterfulgt af daratumumab-vedligeholdelse. I alle situationer er resultatet det samme: Følger vi behandlingsalgoritmen slavisk, er DRd-kombinationen de facto skrevet ud. Vi kan ikke give patienterne den mest effektive behandling, vi har i arsenalet,” siger han.
”Inden for alle andre sygdomme er det sådan, at man naturligt giver den bedste behandling først. Men fordi DRd fortsat ikke er anbefalet i første linje herhjemme, er vi havnet i en situation, hvor vi hverken kan tilbyde patienterne den effektive behandling upfront eller efter første relaps.”
Afslag på afslag
Set i det perspektiv er behandling med lenalidomid-vedligeholdelse efter HDM-ASCT en forhindring for, at de yngre myelomatosepatienter kan tilbydes den mest effektive andenlinjebehandling, når de progredierer.
”Derfor er det afgørende, at vi kan dokumentere, at det nytter noget at give vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid. Og det kan vi umiddelbart ikke,” siger Agoston Gyula Szabo.
Europa-Kommissionen godkendte tilbage i 2020 DRd til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret myelomatose, der ikke er kandidater til HDM-ASCT. Herhjemme vurderede Medicinrådet for første gang DRd til denne indikation i 2023 med henvisning til, at rådet ikke fandt det dokumenteret, at behandlingen havde bedre effekt på patienternes levetid end de to andre førstelinjemuligheder, samt at DRd ville være forbundet med ”for høje omkostninger for sundhedsvæsenet”. Medicinrådet opfordrede lægemiddelvirksomheden til at sænke prisen på behandlingen. Afgørelsen blev dengang mødt med stor frustration og vrede fra både de behandlende læger og patienterne.
I januar i år revurderede Medicinrådet anbefalingen, men endte også her med en afvisning. Ordlyden i det nye afslag var stort set identisk med ordlyden i det oprindelige afslag.
Tankevækkende resultat
Det danske real world-studie har inkluderet 364 patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som fik HDM-ASCT efter indførelsen af lenalidomid vedligeholdelse i perioden fra juni 2019 til marts 2020 (lenalidomid-kohorten). De blev fulgt indtil data-cutoff i juni 2023. Kliniske outcomes for disse patienter blev sammenlignet med kliniske outcomes fra en historisk præ-lenalidomid kohorte fra Dansk Myelomatose Database. Den historiske kohorte bestod af 364 patienter med nydiagnosticeret myelomatose, der var blevet behandlet med HDM-ASCT i perioden fra juni 2015 og frem til juni 2019.
Data viser, at 297 patienter (81,6 procent) i lenalidomid-kohorten fik vedligeholdelsesbehandling efter HDM-ASCT, heraf modtog 277 patienter (76,1 procent) lenalidomid. I løbet af opfølgningsperioden var 145 patienter (52,3 procent) ophørt med lenalidomid behandlingen. Omkring en tredjedel af patienterne ophørte med lenalidomid-vedligeholdelse i løbet af det første år. Nogle ophørte grundet progression, men for de fleste patienters vedkommende var årsagen til ophøret bivirkninger (51,7 procent) med fatigue (30,7 procent), cytopeni (25,3 procent) og neuropati (17,3 procent) som hovedårsagerne.
Resultaterne viser, at patienterne i lenalidomid-kohorten havde en sammenlignelig PFS og OS sammenholdt med patienter i præ-lenalidomid-kohorten. Den treårige PFS- og OS-rate i lenalidomid-kohorten var således henholdsvis 61 procent og 86 procent, mens den var 55 procent og 89 procent i præ-lenalidomid-kohorten. Data viser desuden, at det ikke influerede negativt på PFS og OS at afbryde behandlingen med lenalidomid.
”Det er vigtigt at sige, at retrospektive studier ikke egner sig til at konkludere noget endeligt om, hvordan en patientgruppe bør behandles. Populationen er meget heterogen, og patienterne er ikke behandlet ens. Vi har heller ikke sammenlignet patienter, der fik lenalidomid vedligeholdelse med patienter, som ikke gjorde, da det teknisk ikke er muligt,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Når det er sagt, så ser vi efter en median opfølgning på næsten tre år ingen forskel i PFS og OS blandt patienterne i de to kohorter. Det er ikke det, vi forventede, og det er unægtelig tankevækkende.”
Store forskelle
Hæmatologisk Tidsskrift: I har haft adgang til lenalidomid-vedligeholdelse som standard siden 2019, og har derfor behandlet mange patienter efter denne standard. Havde I en fornemmelse af, at behandlingen over en bred kam ikke gavnede patienterne?
”Det er faktisk ikke muligt at vurdere effekten i praksis. Vi giver behandlingen til patienter, som ofte er i flot remission efter autolog stamcelletransplantation. Deres blodprøver er flotte, og de har det godt. Spørgsmålet er, hvor længe de bliver ved med at have det godt? Før i tiden ville disse patienter have været behandlingsfri i en periode på tre til fire år, før de fik deres første tilbagefald," siger Agoston Gyula Szabo.
Det må forventes, at der er en forskel på den effekt, der kan dokumenteres i et klinisk studie og den effekt, der kan ses i kliniske praksis. Men hvad kan forklare, at danske myelomatosepatienter tilsyneladende slet ikke opnår en effekt af at få lenalidomid-vedligeholdelse?
”De fleste af de patienter, vi behandler i klinikken, er ikke kandidater til at indgå i et klinisk studie. De er mere skrøbelige, har mere komorbiditet, flere smerter, dårligere nyrefunktion og så videre. Vi skal også huske, at det kun er tre ud af fire patienter i vores lenalidomid-kohorte, der fik lenalidomid vedligeholdelse. Og så spiller det nok også ind på konklusionen, at så mange patienter ophører med behandlingen på grund af bivirkninger,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Vi skal vel at mærke holde resultatet op imod, at patienter i de kliniske studier vinder mere end to års progressionsfri overlevelse, når de tager lenalidomid vedligeholdelse. Vi havde ikke forventet at genfinde samme gevinst i en real world-population, men det kom bag på os, at vi slet ikke fandt en forskel.”
Forskerne har udført en analyse, der sammenligner myelomatosepatienter med højrisiko cytogenetiske forandringer med patienter med standard risiko cytogenetiske forandringer. Her ville man forvente at finde bedre effekt af lenalidomid-vedligeholdelse hos standard risikopatienter, men analysen dokumenterede blot en ikke-signifikant trend imod bedre effekt i denne gruppe.
