Patienter med myelomatose får ikke adgang til CAR-T i denne omgang
Det endte med et afslag, da Medicinrådet på rådsmødet onsdag tog stilling til CAR-T-celleterapien Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) til behandling af myelomatosepatienter efter tredje linje. Det er rigtig ærgerligt, men vi har høje forventninger om, at CAR-T-celleterapi bliver en del af standardtilbuddet i fremtiden, forudser flere eksperter.
På rådsmødet onsdag vurderede Medicinrådet cilta-cel til behandling af myelomatosepatienter, der har fået minimum tre tidligere behandlingslinjer, herunder et immunmodulerende lægemiddel, en proteasomhæmmer og et anti CD38-antistof, og som er progredieret under den seneste behandling. Medicinrådet begrunder blandt andet afslaget med, at det ikke er vist, at behandling med cilta-cel er kurativ, og at det er meget usikkert, hvor stor effekten af behandlingen er, da cilta-cel alene er undersøgt i et enkeltarms ukontrolleret studie.
Thomas Lund, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital ærgrer sig over Medicinrådets beslutning.
”Jeg havde håbet på en godkendelse. CAR-T-celleterapi er en helt ny behandlingsmodalitet, og vi ser i registreringsstudiet, at tungt behandlede patienter i gennemsnit opnår tre års progressionsfri overlevelse på behandlingen. Det er nogle af de flotteste progressionsfrie overlevelsesrater vi har set inden for myelomatose til dato. Det er imponerende – og der er mange patienter, som virkelig gerne ville have tre år ekstra uden sygdomsprogression,” siger han.
Emil Hermansen, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og formand for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG) havde også håbet på, at behandlingen blev anbefalet, men han anerkender samtidig, at det ikke stod skrevet i sten, at det var nu, at der skulle åbnes op for CAR-T-celleterapi til patienter med myelomatose i Danmark.
”Jeg kender medlemmerne af Medicinrådets fagudvalg vedrørende myelomatose, og jeg ved, at de har været imponerede over data og anbefalede en ibrugtagning i cilta-cel. Medicinrådet anerkender også, at der er en tydelig effekt af behandlingen, men de skal også tage hensyn til økonomien, og har så på nuværende tidspunkt vurderet, at den ligning ikke faldt ud til fordel for CAR-T-celleterapi. Det må respekterer vi som klinikere,” siger han.
”Når det er sagt, så ville jeg rigtig gerne kunne tilbyde mine patienter CAR-T-behandling. Vi får allerede mange spørgsmål fra patienter om behandlingen i det daglige, og vi forventer, at CAR-T-celleterapi bliver en del af standardtilbuddet til myelomatose på et tidspunkt. Spørgsmålet er, hvornår tiden er moden set ud fra videnskabelige data og samfundsøkonomi. Og det var så ikke nu.”
Medicinrådet skriver, at cilta-cel er dyrere end den nuværende standardbehandling, og samlet set vurderer rådet, at omkostningerne ikke er rimelige i forhold til effekten, særligt når usikkerheden om effekten tages i betragtning, lyder det. Rådet opfordrer firmaet til at sænke prisen.
Håb for fremtiden
CAR-T-celleterapi har længe været et ’hot topic’ inden for behandling af myelomatose, og de senere år har data fra studier på CAR-T-celleterapier hyppigt været rangeret højt på de store internationale kongresser, og data er blevet publiceret i højt profilerede tidsskrifter. Som i år på EHA, hvor fase III-studiet CARTITUDE-4, der evaluerer effekt og sikkerhed af cilta-cel versus standardbehandling ved relaps af lenalidomid-refraktær myelomatose var udvalgt til Plenary Session (læs om CARTITUDE-4 her). Og tidligere i år, hvor data fra fase III-studiet KarMMa-3 blev publiceret i New England Journal of Medicine. KarMMa-3 har undersøgt Abecma (idecabtagene vicleucel, ide-cel) hos ældre og tungt forbehandlede patienter med relaps eller refraktær myelomatose.
Medicinrådets aktuelle vurdering af cilta-cel baserer sig på data fra fase Ib/II-studiet CARTITUDE-1. Emil Hermansen håber, at argumenterne for at tage CAR-T-celleterapi i brug til myelomatose vil stå betydeligt stærkere, når Medicinrådet inden for de næste år forhåbentlig vil skulle tage stilling til data fra fase III-studierne, herunder CARTITUDE-4.
”I CARTITUDE-4 ser vi helt tydeligt, hvordan cilta-cel performer over for standardbehandlingen – og det gør data langt mere interessante end data fra et enkeltarmsstudie uden en komparator-arm. Da CARTITUDE-4 senest rapporterede data var det med en followup på cirka 16 måneder. Hvis de data vi så her holder ved over tid, så er det svært ikke at have meget høje forventninger til ibrugtagning. Forudsat selvfølgelig, at Medicinrådet finder prisen rimelig.”
Thomas Lund gør sig samme forhåbninger, men han frygter, at det kan komme til at tage lang tid, førend OS-data er modne nok til, at Medicinrådet vil tage stilling til dem. Og i mellemtiden går vi og tripper – for vi har mange patienter, der mangler denne her behandling, siger han.
”OS er uden tvivl det bedste endemål, men udfordringen er, at det tager tid at få modne OS-data, hvilket betyder, at CAR-T-celleterapi vil være utilgængeligt for danske patienter i formentlig en del år endnu. Vi ønsker at give vores patienter de behandlinger, vi tror, er bedst for dem, og derfor er det frustrerende at se ind i de her markante forsinkelser på ny og effektiv behandling.”
”En af udfordringerne med myelomatose er, at det er sygdom, der behandles sekventielt. De enkelte behandlinger udskyder tiden til progression, men alle patienter kommer før eller siden igennem alle de behandlinger vi har i skuffen – medmindre de dør inden. Så når vi får adgang til en ny behandling, så skal vi faktisk vente på, at patienterne har været igennem alle de andre behandlinger, førend vi reelt kan sige noget om overlevelsen. Og det tager tid.”
Medicinrådet skriver, at data fra CARTITUDE-1 viser, at behandling med cilta-cel er forbundet med flere og sværere bivirkninger, end der normalt ses ved behandlinger i de sene linjer.
”I CARTITUDE-1 har man inkluderet tungt behandlede patienter med en forventet restlevetid på under 12 måneder. Betragter vi bivirkningsprofilen i CARTITUDE-4, så ser vi, at cilta-cel er forbundet med langt færre og mindre alvorlige bivirkninger simpelthen fordi patienterne er mindre slidte af deres sygdom og af tidligere behandlinger, når de får CAR-T-celleterapien,” siger Emil Hermansen.
”Det er endnu et argument, der taler for, at vi kan gøre os håb om at få adgang til CAR-T-celleterapi, når Medicinrådet – forhåbentlig – inden alt for længe skal se på data fra CARTITUDE-4.”
Betydelig forlænget PFS
CARTITUDE-1 har inkluderet 97 myelomatosepatienter, som har modtaget tre eller flere tidligere behandlingslinjer (mediant seks linjer). De var dobbelt-refraktære over for et immunmodulerende stof og en proteasomhæmmer, og var forud for inklusion i studiet blevet behandlet med begge lægemiddeltyper samt et anti CD38-antistof. 42 procent af patienterne var femstofs-refraktære, 88 procent var triple-klasse refraktære, og 99 procent var refraktære over for den seneste behandling. Det primære endepunkt var samlet responsrate (ORR) og sikkerhed, mens sekundære endepunkter inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) samt minimal restsygdoms (MRD)-negativitet.
Efter en median opfølgningsperiode på 33,4 måneder var den mediane PFS 34,9 måneder og ved 36 måneder var den estimerede andel af patienter i live og uden progression 47,5 procent. Median OS var ikke nået på tidspunktet for data-cutoff, men det blev estimeret, at 62,9 procent af patienterne fortsat ville være i live ved 36 måneder. Til sammenligning har tungt forbehandlede patienter med relaps eller refraktær myelomatose, som får standardbehandling, en median OS på ~12 måneder. Den mediane varighed af respons (DoR) 33,9 måneder i den samlede kohorte.
49 ud af de 97 patienter i studiet var MRD-evaluerbare. De 26 patienter, som opnåede komplet respons (CR) og/eller vedvarende MRD-negativitet havde en længere PFS end de patienter, hvor det ikke var tilfældet. 18 patienter var MRD-negative med ≥CR ved 24 måneder efter infusion.
I løbet af studieperioden blev der i alt registreret 35 dødsfald, heraf var 17 relateret til progression, 6 var relateret til cilta-cel, mens de resterende 12 var urelaterede til behandlingen.
