Regionale lægemiddelkomitéer giver konsekvent afslag på ansøgninger om CAR-T

Alle 11 gange, der er blevet sendt ansøgninger afsted til de regionale lægemiddelkomitéer med håb om at få lov til at give patienter med lymfekræft CAR-T-celleterapi, er de blevet mødt med afslag.

Det er til trods for, at der har været støtte i de faglige miljøer til at behandle patienterne. Der er noget helt galt med systemet, mener en gruppe læger.

På papiret kan en hæmatologisk afdeling få lov til at tilbyde en patient med tilbagefald efter diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) behandling med CAR-T-celleterapi, selvom Medicinrådet har afvist behandlingerne. I praksis er sagen en anden.

Siden Medicinrådet i 2019 valgte at afvise CAR-T-celleterapierne Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) og Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) som mulige standardbehandlinger i 3. linje til patienter med relaps eller refraktær DLBCL, har landets hæmatologiske afdelinger ansøgt 11 gange om lov til at give patienter CAR-T-celleterapi. Hæmatologisk Tidsskrift har søgt aktindsigt i ansøgningerne, og heraf fremgår det, at ansøgningerne i sidste ende er blevet mødt med afslag.

”Afslagene har efterladt os klinikere med en oplevelse af, at det reelt ikke er muligt at få adgang til at give CAR-T-behandling til en patient med lymfekræft på baggrund af en individuel vurdering. Man kan bestemt argumentere for, at der i regionerne er en helt legitim bekymring for at underminere Medicinrådets beslutninger, men det ændrer ikke ved, at den mulighed – som gennem det 7. princip er lagt frem – tilsyneladende ikke fungerer i praksis,” siger Thomas Stauffer Larsen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital.

Den konklusion er Peter de Nully Brown, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme, enig i.

”Det 7. princip fungerer ikke. I hvert fald ikke her i Købehavn. Min erfaring er, at vi får nej til alle de behandlinger, som er afvist af Medicinrådet – medmindre der er tale om midlertidige behandlinger, som kan føre patienterne frem til en transplantation. Som klinikere forsøger vi selvfølgelig at søge i de tilfælde, hvor vi vurderer, at en af vores patienter vil have gavn af for eksempel CAR-T. Men når vi har forsøgt et vist antal gange og bliver ved med at få nej, så resignerer vi jo over tid,” siger han. 

Koster på overlevelsen

Når patienterne nægtes adgang til CAR-T-celleterapi, nægtes de adgang til en behandling, der har stor sandsynlighed for at forlænge livet markant, siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.

”Vi har svenske data på kommerciel CAR-T-behandling, som viser en toårsoverlevelse på 68 procent, når behandlingen gives i tredje linje. Til sammenligning har vi danske data, der viser, at lymfekræft-patienter, som får ’anden behandling’ i tredje linje, har en toårsoverlevelse på 20 procent. Man kan formode, at patienter, som er blevet afvist i Danmark, er sammenlignelige med de svenske patienter, som var fagligt selekterede – måske er det derfor, at de svenske patienters overlevelse var højere, end hvad vi har set i registreringsstudierne,” siger han.

Til den internationale konference om malignt lymfom, der blev afholdt i Lugano i juli tidligere i år, blev der præsenteret svenske data, som viste, at man i Sverige de senere år havde set en forbedring i den samlede overlevelse (OS) blandt yngre patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), og under præsentationen af data blev det antydet, at udviklingen kunne skyldes, at patientgruppen har fået adgang til CAR-T-celleterapi.

”(…)CAR-T var deres eneste mulighed. Diffust storcellet B-cellelymfom er en aggressiv lymfom-form – og patienterne dør, hvis ikke de får virksom behandling. Det er en meget trist situation at stå i som læge,” sagde hun.

Nytteløst at søge

I flere tilfælde har de regionale lægemiddelkomitéer i Region Syddanmark, Nordjylland og Sjælland vurderet, at en ansøgning på CAR-T-celleterapi skulle sendes videre til lægemiddelkomitéen i Region Hovedstaden. I det ligger, at regionen indvilger i at sende penge med patienten, hvis Hovedstadens lægemiddelkomité ender med at godkende ansøgningen. Rigshospitalet er aktuelt det eneste sted i landet, som er certificeret til at give kommerciel CAR-T-celleterapi, hvorfor det er Hovedstaden, der har det endelig ord i sager om CAR-T-celleterapi. Inden CAR-T-behandlingen kan startes op, skal ansøgningen således først vurderes af lægekollegiet på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme. Hvis lægekollegiet støtter op om at give behandlingen, sendes ansøgningen videre til den regionale lægemiddelkomité i Region Hovedstaden, der så foretager den endelige anbefaling.

I alle tilfælde undtagen ét sagde lægekollegiet god for CAR-T-behandlingen, men alligevel endte den regionale lægemiddelkomité i Hovedstaden med at afvise ansøgningen. I det sidste tilfælde blev ansøgningen trukket tilbage.   

”Der har været et vist personsammenfald mellem Medicinrådet og den regionale lægemiddelkomité i Hovedstaden, og det er svært at forestille sig, at en person, der sidder for bordenden og afviser en behandling i Medicinrådet, pludselig vil sige god for den i andet regi. Vi har meget tidligt kunne se skriften på væggen, og vi er blevet bekræftede i, at det ikke nytter at søge om CAR-T-behandling – for tilbagemeldingen fra lægemiddelkomitéen lyder: Vi bakker op om Medicinrådets beslutning,” siger Peter de Nully Brown. 

De 11 formelle ansøgninger om at få lov til at behandle med CAR-T-celleterapi giver, ifølge Peter de Nully Brown, ikke et reelt billede af, hvor mange gange en behandlingsansvarlig læge har haft ønske om at behandle en lymfekræftpatient med CAR-T-celleterapi. Der er flere læger rundt om i landet, der har sendt ansøgninger direkte til Region Hovedstaden uden først at have ansøgt i deres egen regionale lægemiddelkomité og fået tilladelse der.

”Disse henvendelser er ikke blevet taget op i vores lægekollegium – og er altså heller ikke blevet vurderet i den regionale lægemiddelkomité,” siger Peter de Nully Brown. 

Ingen særlig gavn

Af afgørelserne i sagerne om CAR-T-celleterapi fremgår det, at der er ét argument, der ofte går igen, og som bliver afgørende for, at lægemiddelkomitéerne afviser ansøgningerne. Argumentet lyder, at der ikke er evidens for, at den patient, der søges om CAR-T-celleterapi til, vil have særlig gavn af behandlingen i forhold til den population, som Medicinrådets anbefaling om ikke at anvende CAR-T-celleterapi til bygger på.

Det er svært at tolke anderledes end, at det i praksis er umuligt at få lov til at behandle med CAR-T-celleterapi, så længe Medicinrådet har afvist standardibrugtagning af behandlingerne, siger Thomas Stauffer Larsen.

”Patienter som man måtte ønske at tilbyde CAR-T-behandling har jo et samlet sygdomsbillede, som falder inden for rammerne af de karakteristika som de patienter, der indgik i de evidensgenererende kliniske studier, havde. Alternativet ville jo være at ansøge på indikationer, som faldt uden for det undersøgte – altså hvor evidensen må antages at være ringere,” siger han.  

Christian Bjørn Poulsen tilføjer:

”Vi hører hyppigt afvisningerne begrundet med, at patienter var kandidat til det registreringsstudie, som lå til grund for afvisningen af CAR-T-celleterapi i Medicinrådet. Det synes ikke at være et validt argument. Kunsten må være at finde de patienterne, som særligt vil have gavn af CAR-T-behandling – og disse ville jo i stor udstrækning kunne indgå i studierne. Det ville være et argument, at de ikke ville kunne have været inkluderet i studierne. Den argumentation, der bruges er ’helt omvendt’,” siger han. 

Fagligheden er udfordret

En anden tendens, der gør sig gældende i sagsbehandlingerne, er, at der ikke er overensstemmelse mellem den faglige vurdering af CAR-T-celleterapiens relevans og den endelige afgørelse. I Region Midtjylland er det Klinisk Farmakologisk Afdeling, som foretager en faglig vurdering af de indsendte ansøgninger. Denne vurdering sendes til formandskabet i den regionale lægemiddelkomité, som så tager endeligt stilling til, om det kan anbefales at give den  pågældende patient CAR-T-celleterapi.

I tre ud af fem vurderinger fra Klinisk Farmakologisk Afdeling lyder konklusionen, at den ”aktuelle patient må således forventes en større chance for effekt (sammenlignet med de patienter, som har indgået i registreringsstudierne red.)”. I et fjerde tilfælde anfører Klinisk Farmakologisk Afdeling, at patienten er betydeligt yngre end den gennemsnitlige patient i registreringsstudierne, men ellers ikke adskiller sig væsentligt fra studiepopulationerne. En lav alder er i reglen indikator for en bedre prognose. Til trods herfor endte den regionale lægemiddelkomité i Region Midtjylland med at give afslag på CAR-T-celleterapi.

”I alle sager har patienterne været drøftet af lymfom-eksperter på tværs af landet, som har været enige om, at CAR-T-behandling ville være det bedste tilbud i situationen. Fagligheden er udfordret, men sådan vil det jo nødvendigvis være i en prioriteringsdiskussion,” siger Thomas Stauffer Larsen.

”Personligt mener jeg, at der i hæmatologien er godkendt mindst lige så dyre behandlinger, som –  med al respekt – gives til en ældre gruppe patienter og i livsforlængende øjemed. CAR-T-behandling menes hos nogle patienter at være helbredende, og gives til en ”yngre” patientgruppe. Der synes at være mange leveår at vinde ved CAR-T behandling.”

Modviljen mod CAR-T-behandling

På den baggrund er Christian Bjørn Poulsen uforstående overfor modviljen mod CAR-T-behandling.

”At vi også har mistet et fagligt og forskningsmæssigt momentum på denne nu etablerede og fortsat udviklende behandling, er ligeledes et problem. Måske vil indførelsen af QALY i Medicirådet ændre den fremadrettede prioritering?,” siger han.

Da Medicinrådet behandlede den første ansøgning fra et firma på et kommercielt CAR-T-produkt til lymfekræft, vurderede rådet, at der ville være mellem 25 og 50 kandidater til behandlingen årligt.

”At der kun er blevet ansøgt 11 gange i de regionale lægemiddelkomitéer er udtryk for høj selektion. Men man mener åbenbart, at de kliniske farmakologer, der sidder i de regionale komitéer er mere kompetente til at vurdere CAR-T-kandidater end fageksperter. Det synes at stride imod al erfaring,” siger Christian Bjørn Poulsen.

”I et prioriteringsperspektiv kunne vi i udgangspunktet måske godt se, hvorfor Medicinrådet afviste CAR-T-celleterapi ud fra de data, der var tilgængelige dengang for godt fire år siden. Vi var ærgerlige, men vi anerkendte, at data ikke var solide nok til at indføre CAR-T som standardtilbud, og så forlod vi os på, at de mest oplagte kandidater kunne få behandlingen via det 7. princip. Men håndteringen i de regionale lægemiddelkomitéer har jo så siden hen vist sig at være særdeles uhensigtsmæssig, og fagligheden er blevet trumfet hver eneste gang.”

Hæmatologisk Tidsskrift har i flere tidligere artikler skrevet om, hvordan behandlingen af patienter med tilbagefald efter lymfekræft i Danmark halter væsentligt bagefter behandlingen af den samme patientgruppe i de andre nordiske lande samt store dele af Vesteuropa. Læs artiklerne her, her og her.