Danmark risikerer at blive ’terra non grata’ i det internationale lymfom-forskningsmiljø

Patienter med recidiv efter diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) har gang på gang oplevet, at nye behandlingsgennembrud er afvist i Medicinrådet. Det går ud over behandlingskvaliteten, siger fremtrædende lymfom-læger, men det risikerer også at blive en hindring for, at patienterne i fremtiden kan inkluderes i kliniske studier og sikres eksperimentelle alternativer.

De seneste knap ti år har gruppen af patienter med tilbagefald efter DLBCL fået et betydeligt antal nye behandlingsmuligheder – flere med et kurativt potentiale. Området er i en rivende udvikling, og især CAR-T-celleterapierne har vist imponerende effektdata i anden og tredje linje. Men herhjemme står lymfompatienterne tilbage på perronen, mens udviklingstoget brager forbi. Medicinrådet har afvist stort set alle nye behandlinger, hvilket betyder, at danske patienter ikke har fået adgang til reelle behandlingsfremskridt de sidste 20 år.

Situationen har fået fremtrædende danske læger til at udtrykke bekymring for behandlingskvaliteten herhjemme. De efterspørger politisk handling, som Hæmatologisk Tidsskrift beskriver i flere artikler. 

Lymfom-læger: Det gør ondt, at vi ikke kan tilbyde CAR-T-celleterapi i Danmark

Danmark risikerer at blive ’terra non grata’ i det internationale lymfom-forskningsmiljø

Afvisningen af de nye behandlinger truer imidlertid ikke kun behandlingskvaliteten, vurderer Thomas Stauffer Larsen, der er overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital. Han mener også, at det danske forskningsmiljø går en usikker fremtid i møde, for selvom det aktuelt ikke skorter på protokollerede behandlingstilbud, så er det ikke skrevet i sten, at patienter med tilbagefald efter DLBCL fremover vil være sikret disse tilbud.

Thomas Stauffer Larsen frygter, at tilbuddene bliver færre fremover, fordi vi ikke har de patienter, man er interesserede i at undersøge i kliniske studier.

”Det er meget sandsynligt, at man i fremtiden i nogle studier alene ønsker at inkludere patienter, der tidligere har failet CAR-T. Og så begynder det jo for alvor at få vidtgående konsekvenser, at vi er udelukket fra at behandle med kommercielle CAR-T-produkter herhjemme,” siger han.

En vanskelig øvelse

Tarec Christoffer El-Galaly, professor på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe mærker allerede, at den danske situation er begyndt at påvirke måden forskergrupper fra andre lande betragter Danmark.

”Når vi deltager i internationale møder og kongresser, så bliver vores syn på tingenes tilstand stadig mere irrelevant, fordi de seneste års udvikling er kørt forbi os – især hvad angår cellulære terapier. Vores behandlingstilbud adskiller sig efterhånden så markant fra behandlingerne i lande, vi normalt sammenligner os med, at man i udlandet bliver mere og mere uinteresserede i, hvordan det går de danske patienter,” siger han.

”Det næste store slag inden for lymfom kommer til at bestå i udvikle behandlinger til de patienter, som progredierer på CAR-T-celleterapi. I Danmark har vi endnu til gode at få lov til at ibrugtage et kommercielt CAR-T-produkt. Så vi har slet ikke de patienter, firmaerne kommer til at efterspørge i ’næste runde’. Så vi skal rykke meget snart, hvis vi ikke skal blive sat helt af.”

Ét er inklusionen i kliniske protokoller. En anden side af sagen er, ifølge Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet, at det kan blive en meget vanskelig øvelse for Medicinrådet at skulle vurdere nye behandlinger, hvis man i godkendelsesstudierne har sammenlignet de nye behandlinger med standardterapier, vi endnu ikke har indført i Danmark.

”Tag nu bispecifikke antistoffer*. Når de engang i fremtiden introduceres i første eller anden linje, så vil effekten og sikkerheden ved stofferne være holdt op imod behandlinger, vi ikke har adgang til i Danmark, for eksempel CAR-T. Så vil Medicinrådet skulle foretage indirekte sammenligninger – og det er en svær og temmelig usikker øvelse at skulle basere sine beslutninger på,” siger han.

*FDA har for nylig godkendt det bispecifikke antistof Epkinly (epcoritamab) til behandling af patienter med relaps eller refraktært storcellet B- celle lymfom, herunder DLBCL. Søsterpræparatet glofitamab fik en accelereret godkendelse af FDA i juni i år som behandling til  patienter med relaps eller refraktært DLBCL eller til storcellet B-cellelymfom (LBCL) udviklet fra follikulært lymfom (FL). Europa-Kommissionen godkendte i juli i år glofitamab, og EMA’s komité for humane lægemidler gav umiddelbart herefter epcoritamab en positiv vurdering. Hverken epcoritamab eller glofitamab er endnu blevet vurderet i Medicinrådet, men begge lægemidler optræder på rådets oversigt over igangværende vurderinger – dog uden, at deres anvendelsesområder er præciseret.

Lader meget tilbage at ønske

Det europæiske lægemiddelagentur EMA har de senere år blåstemplet tre CAR-T-celleterapier (1,2,3) og to antistofbaserede terapier (1,2) til markedsføring i tredje linje til patienter med recidiv efter DLBCL samt to CAR-T-celleterapier til brug i anden linje (1,2). Desuden har agenturet for nylig sagt god for en ny førstelinjebehandling til nydiagnosticerede patienter med DLBCL. Ingen af disse behandlinger er anbefalet til brug i Danmark.  

Sammensætningen af patienter, som deltager i eksperimentelle studier er med til at understrege, at vi i Danmark ikke har gode behandlingstilbud til DLBCL-patienter, som progredierer efter første linje. Ifølge Martin Hutchings udgør patienter med DLBCL mere end halvdelen af de patienter, der behandles i fase 1-enheden – og disse patienter ville i næsten alle tilfælde have adgang til et standardtilbud i andre skandinaviske og vesteuropæiske lande.

”Patienter med diffust storcellet B-cellelymfom udgør uden tvivl den største patientgruppe i fase 1-enheden. En betydelig del af de patienter, som henvises til enheden, har kun fået én eller to tidligere behandlingslinjer. Det til trods vurderer den henvisende læge altså, at et eksperimentelt tilbud er mere attraktivt end standard anden- eller tredjelinjebehandling. Det gælder både yngre og ældre patienter. Det er for mig et tydeligt billede på, at vores standardtilbud i de senere linjer lader meget tilbage at ønske,” siger Martin Hutchings.

Standardtilbud halter

I februar 2017 var fase 1-enheden det første site i verden til at give en lymfompatient behandling med det bispecifikke antistof Columvi (glofitamab). Fase 1-enhedens involvering i de tidlige studier på bispecifikke antistoffer har betydet, at de internationale lægemiddelvirksomheder for alvor har fået øjnene op for enheden, og enheden har siden da været meget aktiv i behandlingen af aggressive lymfomer. Det samme gør sig gældende for andre danske sites, heriblandt Vejle, Herlev og Odense.

”Jeg er naturligvis glad for, at vi som Fase 1-enhed har stor relevans. Vi har opbygget en enhed med et rigtig godt miljø for at lave kliniske trials, og vi har mange gode samarbejdspartnere. Men en del af vores succes skyldes jo desværre, at standardtilbuddene til lymfompatienter halter ret betydeligt herhjemme. Det er en trist og kedelig baggrund – og jeg så langt hellere, at vi kunne give adgang til behandlingerne som relevante standardtilbud sideløbende med, at vi kan tilbyde behandlinger i et eksperimentelt setup,” siger Martin Hutchings.

”I de eksperimentelle behandlingsenheder gør vi, hvad vi kan, for at kompensere for den manglende adgang til effektive behandlinger. Men det skal siges, at det ikke er alle patienter, der lever op til de strenge kriterier, der er, for at deltage i et fase 1-studie. Og der er patienter, som selv vælger det fra. Så til trods for, at tilgangen til eksperimentel behandling er god i Danmark og vores geografi er relativt ukompliceret, så må og kan eksperimentelle tilbud ikke sammenlignes med standardtilbud.”

Oversigt over igangværende fase 1-studier på DLBCL

Oversigten over igangværende fase 1-studier på DLBCL på Rigshospitalets Fase 1-enhed er udarbejdet og videregivet af enhedens leder, professor Martin Hutchings. Flere af de anførte studier kører også på andre danske sites, blandt andet i Vejle og Odense.