Akademisk udviklet CAR-T-celleterapi viser lovende resultater mod lymfekræft
Forskere fra Odense Universitetshospital har udviklet CAR-T-celleterapier rettet mod et andet target end de kommercielle CAR-T-produkter til lymfekræft. Terapierne har vist meget lovende resultater i de indledende studier, og forskerne håber, at de på sigt kan være med til at sikre, at en bred gruppe af danske lymfekræftpatienter kan få adgang til behandling med CAR-T-celleterapi.
De kommercielle CAR-T-celleprodukter, der aktuelt findes på markedet til behandling af relaps efter lymfekræft er alle rettet imod B-celleoverfladeproteinet CD19. Det er imidlertid ikke alle patienter med lymfekræft, der udtrykker CD-19 på overfladen af deres B-celle, og der er således behov for at udvikle CAR-T-cellebehandlinger, der targeterer andre B-cellespecifikke proteiner.
Det er netop, hvad en forskergruppe fra Odense Universitetshospital har gjort i et ikke-kommercielt setup. Forskerne har udviklet to CAR-T-celleterapier rettet mod BAFF-receptoren (BAFF-R). BAFF-R er udtrykt på overfladen af B-celler, og receptoren spiller en afgørende rolle for B-cellernes overlevelse. Den ene CAR-T-celleterapi retter sig alene mod BAFF-R, mens den anden er bispecifik og targeterer både BAFF-R og CD19. De akademisk udviklede CAR-T-behandlinger repræsenterer tilsyneladende et lovende nyt behandlingskoncept.
”Vi har testet vores BAFF-rettede CAR-T-celleterapi i celleprøver fra lymfekræftpatienter og i murine lymfom-modeller, og i alle tests ser data meget lovende ud. Den performer næsten på niveau med de kommercielle produkter, der er godkendt af EMA. Vi er ikke helt så langt i afprøvningen af vores bispecifikke CAR-T, men det tegner også rigtig godt,” siger studiet førsteforfatter Mike Bogetofte Barnkob, læge og ph.d. på afdelingen for Klinisk Immunologi ved Odense Universitetshospital og Kennedy Institute of Rheumatology ved University of Oxford.
Mike Bogetofte Barnkob præsenterede data fra studier på CAR-T-celleterapierne på den tværfaglige konference Danske Kræftforskningsdage, som blev afholdt af Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) i slutningen af august og starten af oktober (abstract #V). Abstractet var tildelt prisen som ’Exceptional Young Scientist Abstract’.
Stort behov i Danmark
I Danmark har patienter med relaps efter lymfom ikke adgang til behandling med kommercielle CAR-T-celleprodukter, da disse er blevet afvist af Medicinrådet. Denne problemstilling har Hæmatologisk Tidsskrift skrevet flere artikler om (1,2,3). Danske patienters manglende adgang til kommercielle produkter gør det, ifølge Mike Bogetofte Barnkob, endnu mere interessant og nødvendigt at udvikle effektive CAR-T-alternativer, som kan tilbydes patienterne via et akademisk hospitalsbaseret center.
”Aktuelt kan danske lymfompatienter kun få adgang til CAR-T-celleterapi i et eksperimentelt studie, fordi Medicinrådet indtil nu har afvist de CAR-T-celleterapierne, som firmaerne har ansøgt om at få lov til at markedsføre i Danmark. Vi håber, at vi med vores akademiske CAR-T-produkter kan være med til at åbne op for, at danske patienter kan få adgang til denne her type meget effektiv terapi på et tidligt tidspunkt i deres sygdomsforløb,” siger han.
Medicinrådet oplyser, at de aktuelt har to kommercielle CAR-T-produkter til vurdering i tredje linje og ét i anden linje. Selvom disse produkter skulle blive godkendt, er der fortsat behov for akademisk udviklede alternativer, vurderer Mike Bogetofte Barnkob.
”Hvis Medicinrådet godkender én eller flere af de CAR-T-celleterapier, der ligger til vurdering i rådet nu her, så gør de det formentlig inden for nogle meget snævre indikationer. Jeg forestiller mig, at vi med vores CAR-T-behandlinger kan samle nogle af de patienter op, som falder uden for de snævre indikationer – og det vil, der nok være rimelig mange patienter, som gør,” siger han.
Det kunne, ifølge Mike Bogetofte Barnkob, for eksempel være patienter med hjernemetastaser, da de ikke er inkluderet i registreringsstudierne. Et andet eksempel på en patientgruppe, som kunne tænkes at have gavn af de akademisk udviklede CAR-T-celleterapier, er patienter, der får relaps efter behandling med et kommercielt CD19-rettet CAR-T-produkt.
”Hvis ikke vi får adgang til kommercielle CAR-T-produkter i Danmark snart, så bliver de akademisk udviklede CAR-T-celleterapier helt afgørende for, at vi kan tilbyde danske lymfompatienter effektiv behandling efter første linje. Og hvis vi får adgang, så ser jeg vores behandlinger som et alternativ, der er komplementært til det firmaerne tilbyder, hvor vi kan åbne op for en bredere patientgruppe – og måske tilbyde CAR-T-celleterapi tidligere i forløbet,” siger Mike Bogetofte Barnkob.
Mulighed for finjusteringer
De akademiske BAFF-R-rettede CAR-T-celleterapier har været undervejs siden 2018. Det første step i udviklingen var at fremstille monoklonale antistoffer mod BAFF-R. De fremstillede antistoffer blev specificitetstestet, og forskerne udvalgte det antistof, som havde mindst krydsreaktivitet mod andre proteiner og celletyper. De bindende domæner blev identificeret, og herefter fremstillede forskerne et BAFF-R-specifikt CAR og indsætte det i reaktive T-celler. De blev opformeret og eksperimenteret med både in vitro og in vivo.
Data viser, at den akademisk udviklede CAR-T-celleterapi var i stand til at hæmme tumorvæksten effektivt. Den BAFF-rettede CAR-T-celleterapi var ikke helt så effektiv med hensyn til aktivering af T-cellerne og kræftcelledrab som de kommercielle CD19-rettede CAR-T-produkter.
”Det var forventeligt. Der er jo en god grund til, at firmaerne har valgt CD19 som target. På baggrund af data på vores BAFF-R-rettede CAR-T-celleterapi fik vi ideen om at kombinere en CD19-rettet og en BAFF-R-rettet behandling, så vi fik et bispecifikt produkt, der kunne targetere begge B-cellereceptorer samtidig. Vi ved fra forskningen, at de lymfompatienter, som ikke udtrykker CD19 på B-cellerne som regel udtrykker BAFF. Så det lader til at være en effektiv strategi,” siger Mike Bogetofte Barnkob.
Odense Universitetshospital er for nylig blevet godkendt til at give CAR-T-celleterapi i forskningsregi. Planen er, at man til næste år vil åbne op for patientinklusion i studier med de kommercielle CAR-T-produkter for at teste, om behandlingerne kan administreres sikkert i de nye laboratoriefaciliteter, samt om produktionen lever op til standarderne for lægemiddelproduktion. Året efter vil man – hvis alt går godt – begynde at åbne op for studier med den bispecifikke CAR-T-celleterapi.
”Det er en kæmpestor fordel, at vi nu har nogle faciliteter, hvor vi kan behandle patienter med CAR-T-celleterapi i Odense. Det giver os mulighed for at foretage nogle finjusteringer i måden, vi administrerer behandlingen på, fordi vi selv har den i hænderne,” siger Mike Bogetofte Barnkob.
”Vi planlægger for eksempel at give patienterne to CAR-T-behandlinger hurtigt efter hinanden for på den måde at opnå et endnu bedre respons inden for den første måned, hvilket lader til at være afgørende for, om en patient kan blive langtidsoverlever. Når man fremstiller CAR-T-celler laver man typisk mere produkt, end man giver ved første behandling. Det kan vi udnytte til at booste effekten af den første behandling.”
Den første publikation fra studierne på Odense forskernes BAFF-rettede CAR-T-celleterapi forventes at blive publiceret i et tidsskrift senere i år, mens publikationen på den bispecifikke CAR-T-celleterapi forventes at finde vej til et tidsskrift næste år.
