Første data fra LD-VenEx: God effekt af reduceret venetoclax hos ældre og unfit AML-patienter
Det er mindst lige så effektivt at behandle ældre og skrøbelige patienter med akut myeloid leukæmi (AML) med venetoclax i reduceret dosis, som det er at følge in-label doseringen.
Det indikerer de første data fra det nordiske prospektive LD-VenEx-studie. Det bekræfter vores antagelser og erfaringer fra klinikken – og det er rigtig glædeligt, siger én af studiets primære investigatorer, afdelingslæge og ph.d. Anne Louise Tølbøll Sørensen.
I 2021 godkendte det europæiske lægemiddelagentur EMA behandling med Venclyxto (venetoclax) plus et hypomethylerende lægemiddel (azacitidin/decitabin) til patienter med nydiagnosticeret AML, som ikke var egnede til kurativt intenderet kemoterapi. Og i september året efter fulgte Medicinrådet trop og åbnede op for behandlingen i Danmark.
Behandlingen har demonstreret et signifikant løft i klinisk respons og samlet overlevelse sammenlignet med azacitidin alene, men behandlingen er samtidig hård ved knoglemarven. Mange udvikler trombocytopeni og neutropeni. I registreringsstudiet VIALE-A sås det, at venetoclax og azacitidin (ven-aza) førte til flere alvorlige infektioner, øget transfusions- og indlæggelsesbehov sammenlignet med azacitidin alene. I praksis betyder det, at patienterne ofte reduceres i dosis, og at tiden til opstart af næste behandlingsserie må udskydes.
Fase II-studiet LD-VenEx er designet med henblik på at undersøge, om det er muligt at reducere varigheden af venetoclax for at mindske toksiciteten uden at gå på kompromis med behandlingseffekten. De første data fra studiet indikerer, at det lader til at være en yderst farbar vej at gå.
”Vi indledte studiet baseret på foreløbige data, der indikerede, at den reducerede behandlingsvarighed lod til at være lige så effektiv som den fulde dosis. De første data efter 13,8 måneders opfølgning bekræfter vores indledende antagelser og de erfaringer, vi har gjort os i klinikken de senere år. Det lader til, at vi sagtens kan reducere patienterne i dosis uden, at det påvirker effekten af behandlingen. Det var dét, vi havde håbet på – så det er rigtig glædeligt at se, at det nok også forholder sig sådan,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen, afdelingslæge ved Rigshospitalets hæmatologiske afdeling.
Hun er primær investigator på LD-VenEx ved Rigshospitalets kliniske forskningsenhed, og hun koordinerer sammen med overlæge Kim Theilgaard-Mönch studiet i hele Norden.
Sker allerede i praksis
LD-VenEx blev initieret i foråret 2022 i regi af den dengang nyetablerede nordiske AML-gruppe (NAMLG). Studiet har inkluderet patienter fra 15 nordiske centre i Danmark, Norge, Sverige og Finland. Anne Louise Tølbøll Sørensen præsenterede de første præliminære data fra studiet på ISALXIX-symposiet i München for nylig (abstract #P003), mens data fra første interimanalyse (n=119) vil blive præsenteret på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde til juni i år.
”Rundt omkring på hæmatologiske afdelinger i Norden og resten af verden diskuteres den optimale varighed af venetoclax flittigt – og om vi med dosisreduktion kommer til at kompromittere effekten af behandlingen. Vi ønsker for alt i verden ikke at gøre noget, der stiller vores patienter dårligere. Vi har real world-opgørelser og retrospektive studier, der taler for dosisreduktion, men det er afgørende, at vi nu får prospektive data, der kan bekræfte de tidligere formodninger,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
Selvom det endnu ikke er slået endeligt fast, at dosisreduceret ven-aza er lige så effektivt som fuld dosering, behandles en betydelig andel af patienter med AML i udgangspunktet med reduceret dosis.
”Jeg vil nok vove den påstand, at der nærmest ikke længere er nogen, der giver venetoclax i de 28 dage, som in-label doseringen foreskriver. Langt de fleste afdelinger giver som standard venetoclax i højst 21 dage. Og uden for protokol er der også allerede patienter, som reduceres til 14 dage. Det vil typisk være de ældste og mest skrøbelige patienter. Det sker også på Rigshospitalet,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
Rigtig flotte data
I LD-VenEx blev patienter med nydiagnosticeret AML, som ikke var egnede til intensiv kemoterapi og patienter med tilbagefald efter eller manglende effekt af intensiv kemoterapi (primært refraktære) eller med sekundær AML behandlet med ven-aza. For nuværende er ven-aza ikke godkendt til patienter med relaps eller refraktær AML, så i Danmark vil disse patienter – såfremt de ikke tåler intensiv kemoterapi – typisk blive behandlet med azacitidin alene for at stabilisere sygdommen, forlænge overlevelsen og bibeholde bedst mulig livskvalitet. Alternativt behandles de med lavdosis kemoterapi (cytarabin) eller understøttende antibiotika eller transfusioner.
I VIALE-A blev patienterne behandlet i 28-dages varende serier med venetoclax (400 mg) dag 1-28 plus azacitidin (75 mg/m2) dag 1-7. I LD-VenEx er behandlingen med venetoclax reduceret betydeligt, så patienterne behandles med venetoclax i 14 dage i hver serie (de første syv dage i kombination med azacitidin), indtil de opnår behandlingsrespons (blaster <5 procent). Herefter reduceres behandlingsperioden til syv dage. Venetoclax dosisjusteres for de patienter, der får præventiv behandling mod svampeinfektioner, som det gjordes i VIALE-A, og som det gøres ved standardbehandling uden for protokol. Studiebehandlingen fortsætter i to år, eller indtil uacceptabel toksicitet. Efter de to år kan behandlingen fortsættes udenfor protokol.
Studiets primære endemål var klinisk respons, mens sekundære endemål blandt andet inkluderede samlet overlevelse (OS) og livskvalitet (QoL). Data for livskvalitet er fortsat ikke analyseret, men de forventes at blive præsenteret ved NAMLG-mødet til september i år i Bergen.
De præliminære data fra de første 89 patienter viser, at CRc-raten for de 43 nydiagnosticerede AML-patienter var 71 procent, mens den mediane OS endnu ikke var nået efter 13,8 måneders opfølgning. Til sammenligning var CRc-raten i VIALE-A 66,8 procent og median OS var 14,7 måneder efter median followup på 20,5 måneder.
”Data er fortsat præliminære, men det ændrer ikke ved, at de er rigtig lovende – og umiddelbart mindst lige så gode som de data, vi kender fra VIALE-A, hvor patienterne fik den fulde dosis venetoclax.,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
Patienterne med nydiagnosticeret AML havde en medianalder på 75 år og en performancestatus (PS) på 0-3. Det var kun tilladt at inkludere patienter med en PS på 3, hvis de var under 74 år.
Effektivt efter første linje
CRc-raten og median OS for de 20 patienter med sekundær AML var henholdsvis 50 procent og 7,8 måneder. Denne gruppe omfattede også patienter, som forud for inklusion i studiet, havde fået behandling med azacitidin. For de 26 patienter med relaps eller refraktær sygdom lå tallene på henholdsvis 62 procent og 11,3 måneder. Det finske VenEx-studie, som er forløber til LD-VenEx, har blandt andet inkluderet patienter med relaps eller refraktær AML. De er blevet behandlet med fulddosis ven-aza, og her var CRc-raten 39 procent, mens median OS var 8,4 måneder.
”LD-VenEx har samme protokol-setup som det finske VenEx-studie, hvorfor det er relevant at holde data op imod hinanden. Når vi gør det, kan vi se, at både patienter med sekundær AML og patienter med relaps eller refraktær AML responderer mindst lige så godt på den reducerede behandling, og det lader ikke til, at der er noget at vinde ved at give patienterne venetoclax i den fulde dosering,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
”Ven-aza er ikke godkendt til patienter med relaps eller refraktær sygdom, men i praksis er behandlingen blevet brugt til denne type patienter. Vores prospektive data understøtter, at ven-aza også er en effektiv behandling til denne gruppe af AML-patienter, også i reduceret dosis.”
Patienter med sekundær AML havde en medianalder på 75 år, mens den lå på 72 år for patienter med relaps eller refraktær sygdom. Deres PS var 0-3.
Hæmatologisk Tidsskrift: Hvad kan forklare, at det tilsyneladende er lige så effektivt – hvis ikke mere effektivt – at give venetoclax i reduceret dosis, som det er at følge in-label doseringen?
”Venetoclax har vist begrænset effektivitet som monoterapi ved behandling af AML. Der er god dokumentation fra prækliniske studier på en synergistisk effekt, når venetoclax gives sammen med azacitidin, idet azacitidin øger AML-cellernes afhængighed af BCL2 for at overleve, og venetoclax hæmmer BCL2. En mulig forklaring på, at kortere varighed af venetoclax er lige så effektivt som fuld dosis kan være, at den primære synergistiske effekt opnås i den første behandlingsuge, hvor de to stoffer gives samtidig. Tilsyneladende er der ikke så meget at vinde ved at følge op med flere ugers venetoclax monoterapi efterfølgende,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
”En anden forklaring kan være, at den reducerede varighed af venetoclax behandlingen giver færre alvorlige komplikationer til ven-aza behandlingen og kortere varighed af cytopeni-perioderne, så vi bedre kan holde behandlingskadencen. Men disse data har vi endnu ikke færdiganalyseret.”
Mulighed for helbredelse
Størstedelen af de patienter, som er inkluderet i LD-VenEx har en alder og en almentilstand, der gør, at de ikke tåler at gennemgå en allogen stamcelletransplantation (SCT). Her vil behandlingen med ven-aza være livsforlængende. Men for udvalgte patienter kan ven-aza fungere som bridging-terapi til ASCT. Det gælder både for subgruppen af nydiagnosticerede AML-patienter under 75 år i god almen tilstand og uden væsentlig co-morbiditet og den subgruppe af patienter, som har fået relaps efter intensiv kemoterapi i første linje, og som efterfølgende opnår CR på ven-aza. Disse patienter har mulighed for at blive helbredt.
Hæmatologisk Tidsskrift talte tilbage i oktober 2022 med LD-VenEx-studiets anden sponsor, Kim Theilgaard-Mönch, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme og Finsen Laboratoriet og lektor ved Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet (KU). Ifølge ham resulterer ven-aza i lige så gode responsrater som ny intensiv kemoterapi hos patienter, der har tilbagefald efter første linje intensiv kemoterapi.
”Det kan være en fordel at gå ind i en transplantation med mindre intensiv behandling i bagagen. Vi ved dog ikke, om patienter, der fået venetoclax plus azacitidin, har dårligere langtidsoverlevelse. Det kan jo tænkes, at den noget mildere behandling efterlader mere restsygdom, som vi ikke kan se i mikroskopet,” sagde Kim Theilgaard-Mönch.
Han fortsatte:
”Så hos unge patienter, der har en god almentilstand, vil vi nok stadig foretrække at give intensiv behandling. Men for ældre patienter, hvis helbred er mærket af den tidligere behandling, vil venetoclax plus azacitidin umiddelbart være en bedre måde at nå frem til en transplantation. Det vil være en vurdering fra sag til sag.”
Forskellige strategier
Som en del af LD-VenEx foretages eksplorativ AML-profilering, inklusive gen- og proteinanalyser samt ex vivo lægemiddelsensitivitets- og resistensundersøgelser lavet på blod- og knoglemarvsceller fra alle inkluderede patienter. Den del foretages i tæt samarbejde med professor Krister Wennerberg fra Købehavns Universitet (KU). Formålet er at afprøve og etablere en ny metode, så det fremadrettet bliver muligt at identificere den tredjedel af de nydiagnosticerede AML-patienter, som ikke responderer optimalt på ven-aza, inden opstart af behandlingen, og herved forebygge overbehandling.
”Vi er i gang med at analysere laboratoriedata, men har endnu ikke et endeligt svar på, om vi ved en test på knoglemarvens celler før behandlingsstart vil kunne forudsige, hvem der vil få effekt af behandlingen” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
”Vi ved dog fra kliniske studier og real world-opgørelser, at visse subgrupper af AML-patienter har bedre effekt af ven-aza end andre. Overlevelsen er især god for patienter med NPM1- og IDH2-muteret AML, mens patienter med TP53-muteret AML ikke har effekt af behandlingen målt på overlevelse. Også patienter med myelomonocytær AML og signaleringsmutationer såsom FLT3 og NRAS/KRAS har kortere varighed af behandlingsrespons.”
Forskerne er i gang med se på behandlingsrespons og overlevelse for de forskellige subgrupper af patienter, men antallet af patienter i de enkelte subgrupper er endnu for lille til, at der kan indhentes solide svar. LD-VenEx er blevet udvidet med yderligere 30 patienter, primært for at sikre, at grundlaget for at analysere på de forskellige molekylære subgrupper bliver mere solidt.
”Vi håber at studiet kan bidrage til at gøre os klogere på, om effekten af reduceret venetoclax er lige god for alle subgrupper af AML. En tese er, at patienter, som tilhører subgrupper med særlig følsomhed for venetoclax har større gavn af længerevarende venetoclax behandling, for eksempel 21 dage. Det vil være de NPM1- og IDH2-muterede. Men det er endnu ikke vist,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.
”Et andet vigtigt spørgsmål er, om patienter, der opnår langvarig MRD-negativ remission på ven-aza kan stoppe behandlingen. Og hvis de får tilbagefald, om det så er muligt at genoptage behandlingen og genvinde sygdomskontrol. Det har vi endnu ikke data på, så indtil videre må vi fortsat opfatte ven-aza som en ikke-kurativ behandling.”
