Nordisk studie skal sikre optimal brug af Venclyxto-kombinationsbehandling i Norden

Bcl-2-hæmmeren Venclyxto (venetoclax) vinder stadig mere terræn i behandlingen af akut myeloid leukæmi (AML). Det nordiske fase II-studie LD-VenEx skal undersøge, hvordan behandlingen anvendes bedst muligt. Desuden skal studiet bidrage med viden om nye strategier til de 30 procent af patienterne, der ikke responderer på venetoclax.

LD-VenEx er det første kliniske studie, der finder sted i regi af den nordiske AML-gruppe, der blev stiftet i efteråret sidste år. Det kommer til at inkludere patienter med AML fra 18 nordiske centre. I Danmark er inklusionen så småt sat i gang på Rigshospitalet. I Norge og Finland er studiet godkendt, og centrene er klar til at inkludere patienter, mens den etiske godkendelse og de sidste juridiske benspænd fortsat er ved at blive løst i Sverige.

”Vi havde håbet, at vi havde kunne starte studiet op for trekvart år siden, men på grund af COVID-19-pandemien tog godkendelsen af studiet i Etisk Råd hele otte måneder. Men nu er vi så småt i gang, og formentlig får vi de svenske centre med lige straks,” siger Kim Theilgaard-Mönch, overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling og Finsen Laboratoriet samt lektor ved Biotech Research & Innovation Center (BRIC), Københavns Universitet.

Kim Theilgaard-Mönch er formand  for den kliniske studiegruppe under den nordiske AML-gruppe. Han er sammen med afdelingslæge Anne Louise Tølbøll Sørensen primær investigator på LD-VenEX-studiet ved Rigshospitalets kliniske forskningsenhed, som koordinerer studiet i hele Norden.

Stort klinisk behov for bedre behandling

Det primære formål med LD-VenEx er at undersøge, hvordan lavdosis venetoclax i kombination med det hypomethylerende stof Vidaza (azacitidine) bedst muligt kan anvendes i behandlingen af de AML-patienter, der ikke er kandidater til kurativt intenderet intensiv kemoterapi. Det er en gruppe af patienter, som der aktuelt mangler gode behandlingsmuligheder til, men hvor venetoclax de senere år har vist stort potentiale.

”Der er et stort klinisk behov for at forbedre behandlingen af de ældre, svage patienter, der ikke er egnede til intensiv kemoterapi. Det er næsten halvdelen af alle de patienter, vi behandler i klinikken. Desuden er venetoclax et relevant behandlingsalternativ til de patienter, der ikke responderer på intensiv kemoterapi eller som hurtigt får tilbagefald på den kurativt intenderede behandling. I dag har de ikke ret mange behandlingsmuligheder – og de muligheder de har, fungerer ikke altid lige godt,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Sidste år godkendte de europæiske lægemiddelmyndigheder EMA venetoclax i kombination med et hypomethylerende stof (azacitidin/decitabin) til patienter med nydiagnosticeret AML, der ikke er kandidater til intensiv kemoterapi. I Sverige har venetoclax indgået i behandlingsalgoritmen siden november 2021, og i Danmark er præparatet for ganske nylig blevet godkendt i kombination med azacitidine til skrøbelige AML-patienter, der ikke tåler intensiv kemoterapi. I Norge og Finland har man endnu ikke taget behandlingen i systematisk anvendelse.

Flere kandidater til transplantation

I LD-VenEx bliver ældre patienter med nydiagnosticeret AML, der ikke tåler intensiv kemoterapi (arm 1), samt patienter med recidiv efter tidligere behandlet AML eller manglende effekt af den første intensive behandling (arm 2) behandlet med lavdosis venetoclax i kombination med azacitidin. I Danmark vil disse patienter i dag typisk blive behandlet med azacitidin alene med det formål at stabilisere sygdommen og forlænge overlevelsen (OS), samt bibeholde den bedst mulige livskvalitet (QoL). Alternativt vil patienterne blive behandlet med lavdosis kemoterapi (cytarabin) eller modtage støttende behandling med antibiotika eller transfusioner.

Studiets primære endepunkt er klinisk respons, mens de sekundære endepunkter inkluderer overlevelse  og livskvalitet .

”Størstedelen af de patienter, vi inkluderer i studiet, vil have en alder og en almentilstand, der gør, at de ikke tåler at blive transplanterede. Her vil behandlingen med venetoclax være livsforlængende. Men den subgruppe af patienter, som har fået relaps efter intensiv kemoterapi, og som kommer i komplet remission på venetoclax, vil i nogen tilfælde være kandidater til stamcelletransplantation – og altså have mulighed for at blive helbredt,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Kombinationsbehandlingen med venetoclax plus azacitidine resulterer, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, i lige så gode responsrater som ny intensiv kemoterapi gør for de patienter som behandles for relaps efter primær kemoterapi.

”Det kan være en fordel at gå ind i en transplantation med mindre intensiv behandling i bagagen. Vi ved dog ikke, om patienter, der har fået venetoclax plus azacitidin har en dårligere langtidsoverlevelse. Det kan jo tænkes, at den noget mildere behandling efterlader mere restsygdom, som vi ikke kan se i mikroskopet,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Han tilføjer:

”Så hos unge patienter, der har en god almentilstand, vil vi nok stadig foretrække at give intensiv behandling. Men for ældre patienter, hvis helbred er mærket af tidligere behandling, vil venetoclax plus azacitidin umiddelbart være en bedre måde at nå frem til en transplantation. Det vil være en vurderingssag fra gang til gang,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Flere kommer i komplet remission

Venetoclax har en anti-apoptosisk effekt, hvilket vil sige, at stoffet virker ved at gøre de syge celler mere følsomme over for andre typer kræftbehandling. Venetoclax fungerer altså som katalysator for andre standardbehandlinger, mens stoffet alene har minimal effekt.

”Lidt forsimplet kan man sige, at alle stoffer, der i forvejen har effekt mod AML, får en endnu bedre effekt, når de kombineres med venetoclax,” siger Kim Theilgaard-Mönch. 

Det studie, der ligger til grund for både de amerikanske – og europæiske lægemiddelmyndigheders godkendelse af venetoclax sammen med azacitidin (DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. red.) har vist, at kombinationsbehandlingen giver signifikant bedre klinisk respons end azacitidin alene. I studiet fik patienterne den eksperimentelle arm venetoclax (400 mg) plus azacitidin/decitabin (75 mg) i serier à syv dage efterfulgt af venetoclax alene i 21 dage.

Data viser, at 66 procent af patienterne i den eksperimentelle arm opnåede komplet respons (CR) på behandlingen versus 28 procent i den arm, der fik azacitidin alene. Den mediane OS for patienter, der fik venetoclax plus azacitidin var 14,7 måneder, mens den var 9,6 måneder med azacitidin alene. Kombinationsbehandlingen førte imidlertid til flere infektioner, øget transfusionsbehov og flere indlæggelser. 

Når venetoclax gives over så lang tid, presses knoglemarven så meget, at den til sidst slet ikke regenererer – eller er meget lang tid om at regenerere. Det betyder i praksis, at det efter 28 dages behandling ofte ikke er muligt at starte en ny serie op. For at skåne patienten er behandlingen nødt til at blive udskudt i én til tre uger indtil niveauet af blodceller har stabiliseret sig, og patienterne kan få næste behandlingsserie.

”I LD-VenEx har vi skrællet de 21 dage med venetoclax alene væk for at undgå, at behandlingen bliver for toksisk. Erfaringer fra bl.a. Karolinska Sygehuset i Stockholm indikerer, at kortere behandlingsvarighed svarende til en lavere dosis er lige så effektiv og sparer patienterne for bivirkninger. Vi giver de to præparater samtidig, da det er ved samtidig behandling, at vi forventer at se bedst synergieffekt,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Anne Louise Tølbøll Sørensen og Kim Theilgaard-Mönch forventer begge at se de samme responsrater som i godkendelsesstudiet, selvom varighed og dosis er reduceret. I LD-VenEX bliver patienterne behandlet med venetoclax i 14 dages intervaller, indtil de opnår CR. Herefter begrænses behandlingsperioden til syv dage. Patienterne opnår typisk CR efter én eller to serier. Behandlingen fortsættes i to år, eller indtil patienterne får tilbagefald eller oplever uacceptable bivirkninger.

Store besparelser i vente

Foruden at reducere behandlingstiden med venetoclax fra 28 til syv dage, reduceres den daglige venetoclax dosis fra 400 mg til 100 mg for de patienter, som får forbyggende behandling mod svampeinfektioner.

Ud over at mindske toksicitet og forbedre livskvaliteten for patienterne er der, ifølge Kim Theilgaard-Münch, en stor besparelse at hente ved at reducere behandlingsvarigheden og dermed mængden af anvendt venetoclax i et behandlingsforløb. Standardbehandlingen med venetoclax, som er fastsat på baggrund af data fra godkendelsesstudiet, pålægger sundhedsvæsenet en udgift på 42.000 kr. om måneden per patient, hvis man ser på den aktuelle pris som venetoclax er fastsat til som behandling til andre sygdomme.

”Hvis vi behandler patienterne på den måde, som vi gør det i LD-VenEx – og patienterne også får forbyggende svampebehandling –, vil vi reducere prisen til ca. 2.500 kr. om måneden per patient. I Danmark er der op til 100 patienter årligt, som potentielt vil have gavn af venetoclax plus azacitidine på nuværende tidspunkt. De lever i gennemsnit knap 15 måneder efter opstart af behandlingen. Vores konservative beregninger viser, at vi kan spare sundhedsvæsenet for op til 40 mio. kr. ved at indføre LD-VenEx-regimet som standardbehandling herhjemme. Nu skal vi selvfølgelig først vise, at det virker så godt, som vi forventer. Der er en klinisk erfaring fra mange nordiske og internationale AML-centre, som tyder på  at det gør,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

For nuværende er venetoclax ved at finde sin plads i behandlingsalgoritmen til AML-patienter, der ikke er kandidater til intensiv kemoterapi. Der kører imidlertid aktuelt studier på venetoclax plus azacitidine eller intensiv kemoterapi til patienter med relapseret/refraktær AML. Og det stopper nok ikke her, lyder vurderingen fra Kim Theilgaard-Mönch.

”Jeg vil tro, at venetoclax-kombinationer over tid bliver standardbehandling til alle AML-patienter, som ikke har mutationer, der effektivt kan hæmmes med andre lægemidler. På sigt vil det dreje sig om et betydelig antal patienter på årsbasis, og det er vigtigt, at vi finder en løsning, hvor hospitalernes økonomi også kan følge med,” siger han.

Eksplorative tests af lægemidler

Sideløbende med undersøgelserne af, hvordan venetoclax plus azacitidin anvendes mest optimalt, foretages eksplorativ AML-profilering ved brug af genetiske og protein-analyser og ex vivo lægemiddelsensitivitets- og resistensundersøgelser lavet på blod og knoglemarvsceller fra alle patienter, som indgår i LD-VenEx-studiet. AML-lægemiddelscreening gennemføres i tæt samarbejde med professor Krister Wennerberg fra Københavns Universitet. Det vigtigste formål med disse undersøgelser er at afprøve og etablere en ny metode for at identificere den tredjedel af patienterne, der ikke responderer på behandlingen med venetoclax/azacitidine og undersøge, om de er følsomme over for andre lægemidler eller lægemiddelkombinationer.

”Vi forventer, at op til to ud af tre patienterne responderer positivt på venetoclax plus azacitidine behandlingen. Hos den sidste tredjedel, som ikke har effekt af venetoclax plus azacitidin, udtager vi leukæmiceller, som vi på cellekulturplader udsætter for andre lægemidler og lægemiddelkombinationer for at se, om de er følsomme for det. Håbet er, at vi finder frem til effektive nye behandlingsmuligheder, som vi kan teste på patienterne i et opfølgende studie, hvor vi vil anvende lægemiddelscreening til at skræddersy behandlingen for den enkelte patient, siger Kim Theilgaard-Mönch.

Han forklarer, at hensigten er, at man fremadrettet vil kunne identificere de patienter, som ikke er følsomme over for venetoclax plus azacitidine behandlingen, inden behandlingsstart og herved undgå overbehandling.

”Der er ikke nogen i Danmark, der bruger lægemiddelscreening på den måde, vi gør i LD-VenEX-studiet. De fleste studier gør brug af præcisionsmedicin baseret på genetiske tumoranalyser, hvilke også indgår i LD-VenEx studiet. For mange patienter har det desværre vist sig at være langt fra lige så effektivt, som man havde håbet. Man ser ofte et initialt respons med lægemidler rettet mod specifikke genetiske mutationer, men så ophører effekten af den targeterede behandling, fordi sygdommen på mange forskellige måder udvikler resistens og dermed over tid taber følsomheden for den targeterede behandling,” siger Kim Theilgaard-Münch.

Han tilføjer:

”Vi håber, at vores lægemiddelscreening kan komplementere de genetiske analyser, vi laver på AMLpatienter - for at sikre en mere effektiv behandling, en længere overlevelse, samt forbedret livskvalitet for vores AML patienter.”

LD-VenEX kommer i alt til at inkludere 117 patienterne, der bliver fulgt i fem år fra behandlingsstart. Aktuelt har Rigshospitalet inkluderet syv patienter. Både Anne Louise Tølbøll Sørensen og Kim Theilgaard-Mönch forventer, at inklusionen er komplet inden for et år.

Link til beskrivelse af LD-VenEX-studiet findes her.

  • Chefredaktører
    Kristian Lund
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Nina Vedel-Petersen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Nordisk annoncedirektør
    Marianne Østergaard Petersen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Adresse

    Schæffergården
    Jægersborg Alle 166
    2820 Gentofte
    CVR: 37 21 28 22

    Kontakt

    Annoncer
    Kontaktinfo
    Abonnement
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

  • Redaktionschef

    Helle Torpegaard
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Journalister

    Anne Mette Steen-Andersen, redaktionel udviklingsleder
    Bo Karl Christensen, redaktionsleder
    Frederik Jølving, redaktionsleder
    Signe Juul Kraft - onkologi, hæmatologi, sundhedspolitik
    Nina Bro - sclerose, sundhedspolitik
    Maiken Skeem – hjertekar, sundhedspolitik
    Mads Moltsen - gastroenterologi, onkologi
    Henrik Reinberg Simonsen, almen praksis, allround

    Tilknyttede journalister

    Berit Andersen – psykiatri, sundhedspolitik
    Birgit Brunsted - onkologi, hjerte-kar, generelt
    Jette Marinus - respiratorisk
    Maria Cuculiza - kultur, neurologi
    Gorm Palmgren - onkologi
    Marianne Rohweder - overvægt, sundhedspolitik
    Ebbe Fischer - allround
    Natacha Houlind Petersen - allround
    Nana Fischer - allround
    Hanna Sigga Madslund, allround
    Stephanie Hollender, allround

    Kommerciel afdeling

    Annoncekonsulent
    Malene Laursen
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Salgskonsulent
    Helle Garrett
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Salgskonsulent, Sverige
    Annika Östholm
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Webinarer
    Majbritt Laustrup
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Administrativ koordinator
    Anette Kjer Overgaard
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Konference koordinator
    Christina Ludvig
    Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den.

    Research
    Birgitte Gether