Finsk topforsker håber at få svar på om effekt og bivirkninger ved venetoclax er dosisafhængig

Ex vivo lægemiddelscreening af patienter med akut myeloid leukæmi (AML) har prognostisk værdi, viser data fra det finske fase II-studie VenEX. Studiet har imidlertid også affødt betænkeligheder, da behandlingen med Venclyxto (venetoclax) og azacitidin, var associeret med alvorlige bivirkninger.

De foreløbige data fra VenEx-studiet blev præsenteret af Mika Kontro, hæmatolog og konsulent ved Helsinki Universitetshospital, under et nordisk AML-webinar, der blev afholdt i regi af Hæmatologisk Tidsskrift d. 9. november. Webinaret havde fokus på behandlingsmuligheder for ældre/’unfit’ AML-patienter.

VenEx-studiet har været opdelt i to faser. I studiets første fase modtog 39 patienter med de novo eller refraktært/recidiverende (r/r) AML kombinationsbehandling med venetoclax plus azacitidin uanset udfaldet af en ex vivo screening af deres genmateriale. I studiets anden fase fik 65 patienter med samme diagnoser kombinationsbehandlingen baseret på ex vivo screeningen. Data viser, at ex vivo screeningen havde en høj prognostisk værdi, og således fungerede som en brugbar indikator for hvilke patienter, der ville have bedst effekt af venetoclax plus azacitidin. 

Der var imidlertid også en bagside af medaljen, da mange af patienterne i VenEX oplevede alvorlige bivirkninger i form af langvarig cytopeni i relation til behandlingen. Det er uheldigt, vurderede Mika Kontro under sin præsentation.

“Et af de største problemer i VenEX-studiet var, at vi observerede langvarige cytopenier relateret til venetoclax-behandlingen, og derfor glæder jeg mig til at se data fra LD-VenEx-studiet,” sagde han.

Kortere intervaller skal testes

Det finske VenEx-studie er forløberen til LD-VenEx-studiet, som har to danske primær investigatorer i spidsen. Studiet skal undersøge, hvordan behandling med venetoclax anvendes bedst muligt, samt om det er muligt at opnå samme effekt af venetoclax, selvom behandlingen gives i lavere doser og i kortere behandlingsintervaller.

Formålet med LD-VenEX-studiet er beskrevet i denne artikel. 

Mika Kontro ser frem til at få data fra LD-VenEX, da én af de største udfordringer, ifølge ham, er at finde ud af, hvordan man korrekt doserer venetoclax – især når stoffet gives i kombination. 

“Det bliver spændende at følge med i. Det er glædeligt, at LD-VenEx-studiet er startet op i Danmark, og allerede har inkluderet 10 deltagere. Jeg håber, at vi i de andre nordiske lande også snart kommer til at deltage i studiet,” sagde han.

Mika Kontro er særligt spændt på at få svar på, hvordan det påvirker behandlingens effekt at give den i kortere intervaller. I LD-VenEx forsøger man at give venetoclax i en periode à to ugers varighed  i stedet for de vanlige fire uger, mens konsolideringsterapien er skåret ned til en uge modsat de vanlige fire uger. 

Ex vivo kan forudsige effekt og overlevelse 

Udover sine forhåbninger for LD-VenEx-studiet præsenterede Mika Kontro ved AML-webinaret også mere deltaljerede resultater fra VenEx-studiet. Den finske forskningsgruppe fandt, at den højeste prognostiske værdi ved ex vivo screeningen var 88 procent, og den blev observeret blandt patienter, der var in vivo resistente eller tidligere havde haft et klinisk respons.

Foruden at kunne forudsige effekten af behandlingen med stor sikkerhed, bidrog screeningen også til at forudsige deltagernes samlede overlevelse (OS).

“Vi observerede, at ex vivo screeningen var den bedste forudsigende faktor – også for overlevelse. Vi så, at den samlede overlevelse for alle patienter i kohorten inklusive de novo, r/r og sekundære AML-patienter var 15 måneder for ex vivo sensitive-patienter sammenlignet med 4,3 måneder for behandlingsresistente patienter,” sagde Mika Kontro.

For patienter, der ikke var selekteret på baggrund af deres ex vivo data, var OS 21,1 måneder blandt de novo AML-patienter, mens OS for r/r og sekundær AML var 7,9 måneder. Overlevelsen er således højere, end den OS, der blev påvist i fase III studiet VIALE-A, der ligger til grund for godkendelsen af kombinationsbehandlingen i USA og Europa. OS-data fra VenEX skal dog, ifølge Mika Kontro, tages med et gran salt, da man aldersgrænsen var 70 år i VenEx-studiet mod 75 år i VIALE-A.

“Det kan tyde på, at en lavere aldersgrænse har betydning for den samlede overlevelse, når man kigger på resultaterne fra VIALE-A. Man skal dog altid være påpasselig med at sammenligne studier,” sagde han.