CLL-eksperter: Vi har behov for at gentænke måden, vi designer kliniske studier

Analyser af toksicitet i kliniske studier er ikke fyldestgørende nok, og det betyder, at det i praksis er vanskeligt at vurdere potentialet ved nye behandlinger til kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), siger flere CLL-eksperter. De argumenterer for en gentænkning af de kliniske endemål, så de i fremtiden bedre favner balancen mellem toksicitet og effekt.

Carsten Utoft Niemann, der er overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling, har for ganske nylig skrevet en editorial i Blood, som sætter fokus på behovet for at gentænke de kliniske endemål. Det gjorde han, fordi han ser et voksende behov for at diskutere og finde løsninger på, hvordan man fremadrettet kan designe kliniske studier, der mere præcist analyserer balancen mellem effekt og toksicitet.

”I dag er kliniske studier designet sådan, at de analyserer effekt og bivirkninger til en ny behandling adskilt. Det betyder, at vi ud fra studierne meget vanskeligt kan udtale os om balancen mellem effekt og bivirkninger – hvilket jo faktisk er det vigtigste, når vi skal tage en ny behandling i brug i klinikken,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Jeg så meget gerne, at vi i fremtiden fik designet nogle kliniske endepunkter, der favnede balancen. Så vi med vores viden fra kliniske studier mere præcist kunne afgøre, om effekten af en behandling kan opveje de potentielle bivirkninger hos den enkelte patient.”

Varigheden spiller en rolle

Carsten Utoft Niemanns editorial tog form efter, at han i en nylig udgave af Blood læste et paper om en post hoc-analyse, der havde en alternativ tilgang til analyse af toksicitet. Forskerne havde genbesøgt data fra fase III-studiet ELEVATE-RR, som har undersøgt effekt og toksicitet ved BTK-hæmmerne Calquence (acalabrutinib) og Imbruvica (ibrutinib) hos CLL-patienter. I studiet havde man sammenholdt den gængse måde at analysere toksicitet med en alternativ og mere detaljeret tilgang, som ud over antal og alvorsgrad også inkluderede varighed af de enkelte bivirkninger.

”Vi har længe efterspurgt denne type data. De er rigtig vigtige for at kunne vurdere bivirkningernes implikationer. Hvis en CLL-patient for eksempel får en grad 3 infektion under et behandlingsforløb, så er der stor forskel på, om infektionen varer to dage eller en måned. Og den oplysning kan vi ikke trække ud af publicerede data, som det ser ud i dag – og så er det svært at vurdere, om effekten af behandlingen står mål med de bivirkninger, patienterne potentielt udsættes for,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Varigheden af behandlingen spiller også en rolle i den samlede afvejning. For det kan måske godt være acceptabelt for en patient at have kvalme og diarré i forbindelse med en behandling, der varer et halvt år, men hvis behandlingen er livslang, så er patienten måske ikke villig til at acceptere denne type bivirkninger – heller ikke selvom de er grad 1 eller 2.”

Carsten Utoft Niemann fokuserer i sin editorial mest på behandling af CLL, men han understreger, at problemet er det samme inden for andre hæmatologiske sygdomme.  

Endnu vigtigere i dag

Bivirkningsproblematikken er for alvor blevet relevant de senere år, hvor kræftbehandling er blevet stadig bedre, og flere og flere patienter overlever eller lever meget længe med en kræftsygdom.

”Tidligere var det – lidt hårdt sat op – sådan, at vi skulle være glade, hvis vi fik adgang til et præparat, der kunne forlænge overlevelsen, og så måtte patienterne leve med de bivirkninger, der fulgte med. I dag er behandlingerne ofte så gode, at det ikke længere alene handler om at holde patienterne i live, men også om at give dem et godt liv, mens de er i behandling. Og så bliver balancen mellem effekt og toksicitet naturligt et rigtig vigtigt område at forholde sig til,” siger Carsten Utoft Niemann.

Carsten Utoft Niemann står ikke alene med sine betragtninger. Robert Schou Pedersen, ledende overlæge på Klinik for Blodsygdomme ved Regionshospitalet Gødstrup, er helt enig med sin kollega.

”Vores patienter lever længere og længere heldigvis. Derfor er det vigtigt, at vide om bivirkningerne kun er kortvarige eller påvirker patienternes livskvalitet længe. Det kan man ikke læse af studierne.  

(…)Allerede i dag reducerer vi intensitet og længde af flere behandlinger for at skåne patienterne for bivirkninger. Det er sværere med nye stoffer, fordi man ikke kender dem så godt. Derfor vil det være vigtigt med den slags oplysninger fra studierne,” skriver han i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift. 

Data fra klinikken er essentielle

En essentiel del af det at etablere et mål for balancen mellem effekt og toksicitet er, ifølge Carsten Utoft Niemann, at blive meget bedre og mere konsekvente i forhold til at gøre brug af real world data (RWD).

”Vi ved, at patienter generelt er mere villige til at acceptere bivirkninger, når de medvirker i et klinisk studie. Et godt eksempel herpå er, at patienter, der behandles med BTK-hæmmere i kliniske studier gennemsnitligt vælger at stoppe behandlingen efter syv år, mens patienter, som får BTK-hæmmere uden for et klinisk studie, stopper efter tre til tre og halvt år. Det illustrerer, at vi ikke kan nøjes med at se på studiedata, når vi skal vurdere balancen mellem effekt og toxicitet,” siger han.

RWD anvendes allerede i visse tilfælde til at tilpasse intensiteten af behandlinger i hæmatologien. Eksempelvis ved Hodgkins lymfom (HL), hvor patienterne får foretaget en PET-CT-skanning efter to behandlingsserier, og de patienter, der har et optimalt respons på behandlingen, bliver reduceret i intensitet med det formål at skåne dem for bivirkninger.

”Det er en overset del af arbejdet med personlig medicin: Hvordan tåler patienten behandlingen? I dag kan vi monitorere bivirkninger løbende, men det optimale ville selvfølgelig være, hvis vi kunne identificere de patienter, der var i størst risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger til en behandling allerede inden, vi satte den i gang – og ud fra disse data tage stilling til, om de var bedre tjent med at få en behandling, der gik lidt på kompromis med effekten, men til gengæld skånede dem for at få alvorlige bivirkninger,” siger Carsten Utoft Niemann.

Carsten Niemann og hans team på Rigshospitalet har allerede taget hul på det arbejde, blandt andet gennem brug af machine learning. For nylig publicerede de således data fra et studie, der har gjort brug af machine learning til at identificere patienter med CLL i høj risiko for at få infektioner under behandling. Infektioner er den hyppigste årsag til død blandt patienter med CLL, hvorfor det har høj prioritet at udvikle og implementere metoder, der kan forudsige infektionsrisikoen.

En vigtig debat at skubbe til

Carsten Utoft Niemann indleder sin editorial i Blood med fire konkrete spørgsmål:

1. Kan vi direkte sammenligne effekt målt ved progressionsfri overlevelse mellem behandlinger af forskellig længde?
2. Kan vi direkte sammenligne bivirkninger ved at se på frekvensen og graden ved sammenligning af behandlinger af forskellig længde?
3. Kan vi vurderer effekt som et primært outcome uden at tage afbrydelsesrater og toksicitetsprofil i betragtning?
4. Kan vi kombinere mål som toksicitetsbyrde med effektivitetsvurdering for at vægte forskellige gode behandlingsmuligheder op imod hinanden?

Han er klar over, at svarene på de fire spørgsmål langt fra ligger lige til højrebenet, men han håber, at spørgsmålene og hans øvrige overvejelser kan medvirke til at skubbe en debat i gang.

”Jeg har bestemt ikke alle svarene og løsningerne, men det er vigtigt at begynde at skubbe på for at få gang i debatten. Mit håb er at stimulere en diskussion blandt statistikere, forskere, behandlende læger og patienter. Sidstnævnte er vigtige – det er dem, de drejer sig om. Og dem, der har erfaring med bivirkninger, og kan være med til at skabe forståelse for, om det for eksempel er værst at have en grad 3 diarré i en uge eller en grad 1 diarré i tre måneder,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Jeg mener, at en vigtig brik i puslespillet er, at vi bevæger os i retning af at få et mere datadrevet sundhedsvæsen, hvor det at se mønstre i data og generere en omfattende viden om patienternes sygdoms- og bivirkningshistorik vil gøre os i stand til at tilrettelægge mere optimale forløb for de enkelte patienter.”  

Hæmatologisk Tidsskrift har tidligere bragt en serie af artikler om machine learning og datadrevet lægekunst. Artiklerne i serien kan findes her:

Machine learning kan knække koden til bedre og mere målrettet behandling (link)

Med machine learning følger nye etiske problemstillinger (link)

Større udbytte af data kræver en koordineret indsats på flere niveauer (link)