Machine Learning kan knække koden til bedre og mere målrettet behandling

Jeg håber, at det danske sundhedsvæsen i fremtiden kommer til at fungere som et kæmpestort data warehouse, hvor vi ved brug af blandt andet machine learning kan skræddersy behandlingsforløb, der er tilpasset den enkelte patients unikke behov. Sådan lyder visionen fra overlæge Carsten Utoft Niemann. Han er engageret i at udvikle og implementere machine learning inden for hæmatologien, og han forventer, at teknologien kommer til at revolutionere behandlingsområdet.

Machine Learning (ML) er en metode til at behandle og se mønstre i store datamængder, og bruge resultatet til at informere og underbygge beslutninger. Teknologien er ikke helt ny, men det er først nu, at den for alvor begynder at være moden til at blive taget i brug i klinisk praksis. Carsten Utoft Niemann, overlæge på Rigshospitalets afdeling for Blodsygdomme, er involveret i en række forskningsprojekter, der har til formål er at undersøge effekten af ML-drevet behandling på det hæmatologiske område. Særligt for patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som er hans eget specialefelt.

”Jeg forudser, at Machine Learning vil få kæmpestor betydning for, hvordan vi behandler patienter i fremtiden. Teknologien gør det muligt at overskue og se mønstre i store datamængder, som vi ellers ville have været mere eller mindre blinde for. Det giver os en unik mulighed for at skræddersy forløb målrettet den enkelte patient. Set fra min stol bliver dét det næste store paradigmeskift inden for hæmatologien – ja, i sundhedsvæsenet i det hele taget,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Det kan hurtig komme til at lyde lidt flyvsk og højtragende, men skåret helt ind til benet handler det om at udvikle intelligente støtteredskaber, der kan bistå og hjælpe lægen med at gennemskue hvilken behandlingsstrategi, der er bedst for den enkelte patient.” 

Uafhængige analyser af data

Ved brug af ML er det muligt at inkludere og undersøge langt flere variable i en dataanalyse og få flere klinisk relevante outcome, end det lader sig gøre i et klinisk studie i dag.

”I dag bidrager kliniske trials med informationer om, hvorvidt en bestemt behandling forbedrer den gennemsnitlige samlede overlevelse eller progressionsfrie overlevelse for en patientgruppe, men de giver ikke indblik i præcis, hvilke patienter behandlingen virker godt og skidt for. Vi kan lave subanalyser, hvor vi undersøger impact af en bestemt variabel, men disse analyser laves ud fra en forudsætning om, at alle variable er jævnt fordelt i patientpopulationen – og sådan er virkeligheden jo ikke,” siger Carsten Utoft Niemann.

Med ML er det muligt at opdage mønstre i variable og vise, at de er afhængige af hinanden uden at forholde sig isoleret til én variabel ad gangen.

”Det er det samme vi gør, når vi sidder over for en patient og danner os et overblik over patientens sygehistorie og tager stilling til, hvilken behandling patienten vil være bedst tjent med. ML giver os bare mulighed for at lave endnu bedre lægekunst, fordi vi får blik for sammenhænge, vi ellers ikke ville have haft fokus på og kan lave prædiktive analyser baseret på data,” siger Carsten Utoft Niemann.

Prædiktiv analyse har i årevis vist imponerende resultater inden for blandt andet e-handel, hvor algoritmerne er blevet brugt til at forudsige købernes interesse og give personlige købsanbefalinger. Og de senere år er sundhedsvæsenet så begyndt at drage fordel af teknologien. 

Udviklingen er i fuld gang

På CLL-området er arbejdet med at udvikle og implementere ML i gang. Rigshospitalet samarbejder med flere andre europæiske forskningsgrupper i det projekt, der hedder CLL-CLUE, hvis formål er at udvikle ML-baserede støtteværktøjer på baggrund af rutinedata og laboratoriebaserede analyser af patientprøver, der kan guide behandlingen af CLL-patienter. Data kobles med data fra kliniske trials. CLL-CLUE er ledet fra Oslo og projektet er fundet under EU’s program for personlig medicin.

Ydermere er der etableret et stort dansk samarbejde, der laver genetiske analyser af prøver fra cirka 10.000 patienter, og kombinerer analyserne med data fra mere end 65.000 patienter med lymfoide kræftsygdomme. Og som noget nyt er den første beta-version af en ML-algoritme for nylig blevet integreret i Region Hovedstaden og Sjællands IT-system Sundhedsplatformen. Algoritmen går under betegnelsen CLL-TIM, og den kan bruges til at identificere patienter med høj risiko for at få alvorlige infektioner. For CLL-patienter er infektion med sygelighed eller dødsfald til følge et af de største problemer. Ét ud af tre dødsfald hos patientgruppen skyldes således infektioner.

”Vi bruger algoritmen til patientselektion i et randomiseret klinisk studie for præemptiv behandling i Holland, Sverige og Danmark for på den måde at undersøge, om den fungerer i praksis. Vores mål er at lave en slags drejebog for andre, der måtte stå med den samme type problemstilling inden for deres speciale. Vi har rakt ud til en lang række potentielle samarbejdspartnere inden for andre specialer i håbet om, at vi i fællesskab kan udvikle en måde at standardisere data og teste algoritmer på tværs af specialeområder,” siger Carsten Utoft Niemann.

Han har stået i spidsen for det forskningsprojekt, der har udviklet CLL-TIM. Han præsenterede data fra en videreudvikling af projektet sidste år på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde i december. Studiet inkluderede data fra 647 patienter med CLL, som var blevet behandlet i Danmark frem til 2020. Data var indhentet fra det danske CLL register, Persimune-databasen og diverse elektroniske databaser. XGBoost blev anvendt til at analysere de store mængder data med det formål at udpege patienter, som var i særlig høj risiko for at få alvorlige infektioner i forbindelse med behandlingen. Studiet viste, at det var muligt at risikostratificere patienterne forud for opstart af behandling på tværs af forskellige regimer. Dengang udtalte Carsten Utoft Niemann til Hæmatologisk Tidsskrift, at disse ”data var første skridt i retning af reel præcisionsmedicin”.

”Min vision er, at det danske sundhedsvæsen i fremtiden kommer til at fungere som et kæmpestort data warehouse, hvor vi ved brug af blandt andet Machine Learning kan skræddersy forløb, der er tilpasset den enkelte patients unikke behov,” siger Carsten Utoft Niemann.

Han gør det klart, at brugen af ML aldrig vil kunne stå alene; ML er et beslutningsstøtteværktøj, der kan understøtte en behandlingsbeslutning. Han understreger desuden, at brugen af ML i det danske sundhedsvæsen skal reguleres af data privacy for at beskytte patienternes personfølsomme data.

Læs mere om databeskyttelse ved brug af ML i artiklen her (indsæt link).

Mere præcis selektion

Prædiktion af infektionsrisiko er én af mange muligheder. Selektion af patienter til behandling er et andet og oplagt område, hvor ML kan komme til at spille en stor rolle fremover, siger Carsten Utoft Niemann. Han peger på behandling med Bruton Tyrosin Kinase (BTK)-hæmmere som et eksempel.

”BTK-hæmmere har medført store behandlingsfremskridt for patienter med CLL, men der er fortsat mellem to og fem procent af patienterne, der dør af behandlingsrelaterede bivirkninger. Hvis vi kunne identificere denne gruppe patienter forud for opstart af behandling ved hjælp af ML, så kunne vi forebygge dødsfald og tilrettelægge et anderledes forløb for dem,” siger Carsten Utoft Niemann.

Et andet eksempel på et område, hvor ML kan bidrage positivt, er, ifølge Carsten Utoft Niemann, i de situationer, hvor en patient er progredieret på alle tilgængelige standardbehandlinger, og derfor står i en sårbar situation, hvor mulighederne er meget begrænsede.

”Vi behandlede på et tidspunkt en ung CLL-patient med en særlig undertype af sygdommen. Ingen af de gængse behandlinger havde effekt på hans sygdom. Jeg talte med ham ad mange omgange, og vi blev enige om at forsøge med en behandlingskombination, vi havde indicier på måske kunne have en effekt. Han endte med at vinde et par ekstra levemåneder på behandlingen, men han nåede ikke frem til transplantation. Vi publicerede den case i et tidsskrift for at gøre opmærksom på, hvad vi havde gjort og hvilke rationaler, der lå bag,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Han var en sjælden case, men på verdensplan er der mange af den slags cases. I dag famler vi lidt i blinde, når vores erfaringer kommer til kort. Det vil være en stor hjælp at kunne gøre brug af ML, der har integreret erfaringer fra lignende cases på verdensplan. På den måde kan vi accelerere og systematisere vores erfaringsopbygning, og navigere mere oplyst i disse situationer.” 

Rum til forbedringer

De senere år har været kendetegnet ved en rivende udvikling på det hæmatologisk behandlingsfelt, og tilkomsten af nye behandlinger og behandlingskombinationer har løftet overlevelsen inden for de fleste hæmatologiske kræftsygdomme. Der er imidlertid fortsat rum til forbedring – og især kan den måde medicinen anvendes på, ifølge Carsten Utoft Niemann, optimeres.

”Hvis vi ser på en sygdom som Hodgkin Lymfom som eksempel. Her er vi tæt på at kurere 90 procent af patienterne, og derfor går meget af forskningen i dag på, hvordan vi kan mindske bivirkninger og tilpasse intensiteten. I dag giver vi to serier, og så tilpasses den videre behandling efter responset. Ved brug af ML, der gav os mulighed for at kombinere et hav af data om patienten, kunne vi måske fra starten tilpasse intensiteten, så den var målrettet den enkeltes behov – og patienterne slap for at få enten en for lav eller for høj behandlingsdosis,” siger han.

”Vi skal blive bedre til at udnytte den enorme erfaring, der lige nu ligger spredt rundt omkring i vores sundhedsvæsen. Det vil helt afgjort komme nærmest alle patienter til gode.”

Erfaringer fra kirurgien

Det er ikke kun inden for det hæmatologiske område, at udviklingen af ML-algoritmer har taget fart. På Kirurgisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital har man siden begyndelsen af februar i år kørt et studie på en algoritme, der er udviklet til at risikostratificere og på baggrund heraf selektere patienter med tyk- og endetarmskræft til bestemte kirurgiske forløb.

Algoritmen prædikterer patienternes risiko for at dø inden for et år. Den information anvendes til at identificere de mest udsatte patienter og skræddersy et forløb, der imødekommer disses risiko for at få events – primært medicinske komplikationer – i relation til kirurgi. Patienterne stratificeres i fire risikogrupper. Patienterne med den højeste risiko udgår af kræftpakkeforløbet, og tilbydes et intensivt fireugers forløb, der skal optimere deres chance for et godt outcome af kirurgien. Også efter operationen overvåges de mere intensivt for at forebygge akutte komplikationer til indgrebet, for eksempel lungebetændelse. 

”Hidtil har vi ikke haft valide prædiktionsmodeller, så algoritmen kan blive et vigtigt skridt i retning af at forbedre den kirurgiske behandling. Det er helt unikt, at vi er i stand til at forudsige patienters risiko for at dø inden for det første år efter kirurgi,” siger Ismail Gögenur, professor og ledende overlæge på Kirurgisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital og ansvarlig for studiet.

Da studiet først lige er påbegyndt, er det ikke muligt at sige noget om interventionens effekt på overlevelse eller andre relevante endepunkter, men Ismail Gögenur har allerede nu observeret, at prædiktionsmodellen har faciliteret interessante og givende refleksioner på afdelingen.

”At se patienternes risiko fremsat sort på hvidt er med til at skærpe vores opmærksomhed og sikre, at vi reflekterer mere nuanceret over den behandling, vi tilbyder. Vi får et højgranulært indblik i den enkelte patient. Selvom alle de titusindvis af variable, som algoritmen analyserer, ikke er kausalt forbundne, så har de jo alle en kausal forbindelse til patientens risiko – og det får vi et blik for, som ellers nærmest havde været umuligt at opnå,” siger han.

Algoritmen testes som et såkaldt in-house assay under MDR/IVDR artikel 5.5-forordningen fra EU Kommissionen, hvilket betyder, at softwaret udvikles specifikt til afdelingen og bliver ved med at være tilgængelig efter studieperioden, hvis data falder ud til fordel herfor.

Ismail Gögenur ser for sig, at ML med fordel også kan udvikles til og integreres på andre tidspunkter i det kirurgiske forløb, for eksempel under operation. Her vil en ML-algoritme blandt andet kunne bistå med data, der kan guide operationsforløbet og eventuelt understøtte, at operationsstrategien omlægges undervejs.

FAKTABOKS

Hvad er Machine Learning?

Machine Learning (ML) er en del af teknologien bag kunstig intelligens (AI), men ML anvendes i praksis mere bredt. ML er baseret på statistiske metoder, hvor computergenererede algoritmer anvendes til at  genkende mønstre og bryde store datamængder ned, og på baggrund heraf levere beslutningsstøtte – eller selv træffe beslutninger.

Forskellige former for AI i sundhedsvæsenet

I sundhedsvæsenet afprøves og anvendes forskellige former for kunstig intelligens (AI) til at kvalitetssikre og understøtte diagnostiske- og behandlingsrelaterede beslutninger.

Tre eksempler på AI-redskaber i sundhedsvæsenet:

1. Machine Learning (ML) – teknologien anvendes til at behandle store datamængder og resultatet kan efterfølgende bruges til at vejlede beslutninger
2. Deep Learning (DL) – teknologien er en form for AI, der gør brug af et artificielt neuralt netværk til at lære via en ultrahurtig ’trial and error’-tilgang
3. Natural Language Processing (NLP) – teknologien anvendes til at forstå og tolke menneskelig tale med det formål at informere om behandlingsmuligheder

CLL-TIM – en algoritme, der kan prædiktere infektionsrisiko ved CLL

ML-algoritmen CLL-TIM er udviklet ud fra et ønske om at kunne identificere patienter med CLL, som er i særlig risiko for at udvikle en alvorlig infektion. For CLL-patienter er infektion med sygelighed eller dødsfald til følge et af de største problemer. Ét ud af tre dødsfald hos patientgruppen skyldes infektioner, og ti procent af patienterne dør inden for en måned efter den første alvorlige infektion. 

CLL-TIM er trænet på et stort datasæt bestående af data fra cirka 4.500 patienter med CLL. Data er nu udvidet til at dække 65.000 patienter med lymfoide kræftsygdomme diagnosticeret i Danmark i perioden fra 2002 og frem, og der er inkluderet 3.000 variable for hver patient.

CLL-TIM er implementeret i et klinisk studie for at teste, om algoritmen er i stand til at forbedre den infektionsfri overlevelse ved CLL. Den er desuden allerede en integreret del af Region Hovedstadens IT-system Sundhedsplatformen

CLL-TIM er udviklet i et samarbejde mellem Rigshospitalets hæmatologiske afdeling og forskere fra Institut for Matematik og Computerscience på Danmarks Tekniske Universitet (DTU).

Læs mere om CLL-TIM her.