"Vi ser, at omkring en fjerdedel af patienterne dør i studiets fase I-del. Så der forestår stadig et vigtigt arbejde med at finde ud af, hvordan de forskellige stoffer skal doseres,” siger Hans Beier Ommen.
Triplet viser potentiale i nydiagnosticeret unfit AML – men toksiciteten er betydelig
EHA: Patienter med akut myeloid leukæmi (AML), som ikke er egnede til intensiv kemoterapi, lader til at have gavn af at få lagt FLT3-hæmmeren quizartinib til behandlingen med Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin i første linje – især FLT3-ITD-positive patienter. Men toksiciteten er ikke ubetydelig.
Det viser opdaterede data fra fase I/II-studiet Ven-A-Qui, som blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S132).
Inden for de senere år har patienter med AML, som ikke er egnede til upfront intensiv kemoterapi, fået adgang til behandling med venetoclax plus azacitidin (eller lavdosis cytarabin). I Danmark blev venetoclax plus azacitidin anbefalet af Medicinrådet i september 2022, og det vakte glæde blandt danske hæmatologer. De beskrev anbefalingen som et vigtigt skridt i den rigtige retning, da venetoclax repræsenterer en god behandlingsmulighed til patienter, der ikke tåler kemoterapi, og som der derfor ofte ikke var et behandlingstilbud til.
Størstedelen af de patienter, som får venetoclax plus azacitidin (eller lavdosis cytarabin) udvikler imidlertid primær resistens og relaps, og der er derfor fortsat behov for bedre behandling til unfit AML-patienter. Ven-A-Qui-studiet viser, at tillæg af quizartinib til venetoclax plus azacitidin (eller lavdosis cytarabin) er én af de muligheder, der virker lovende. I hvert fald til patienter, som er FLT3-ITD-positive.
”Tripletten ser lovende ud. Data er helt afgjort mest lovende for den gruppe patienter, som er FLT3-ITD-positive. Det var forventet i og med, at quizartinib netop targeterer FLT3. Tripletten er imidlertid meget toksisk. Vi ser, at omkring en fjerdedel af patienterne dør i studiets fase I-del. Så der forestår stadig et vigtigt arbejde med at finde ud af, hvordan de forskellige stoffer skal doseres,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Klinik for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.
Design har fordele og ulemper
Ven-A-Qui inkluderede 77 AML-patienter, der grundet enten alder eller komorbiditet var uegnede til intensiv kemoterapi, inklusiv patienter med sekundær AML med eller uden tidligere eksponering for hypomethylerende stoffer (HMA). Der var 16 patienter i fase I-delen og 61 patienter i fase II-delen). I fase I-delen blev den anbefalede fase II-dosis for quizartinib fastsat i kombination med venetoclax og azacitidin (Ven-Aza-Qui) samt i kombination med venetoclax plus lavdosis cytarabin (Ven-LDAC-Qui). Dosis blev fastsat til henholdsvis 60 mg og 40 mg.
I fase II-delen blev patienterne randomiseret 1:1 til Ven-Aza-Qui (n=31) eller Ven-LDAC-Qui (n=30). 12 af de 60 patienter var FLT3-ITD-positive. Det primære endepunkt var komplet remission (CR) eller komplet remission med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (Cri), mens samlet overlevelse (OS) og eventfri overlevelse (EFS) udgjorde sekundære endepunkter.
”Når man skal undersøge potentialet ved triplet-behandlinger kan man vælge at teste dem bredt i en population, som ikke er selekteret på baggrund af patienternes mutationsprofiler, eller man kan nøjes med at inkludere patienter med de specifikke mutationer, som det tredje stof i kombinationen er rettet imod. I Ven-A-Qui har man valgt det første. Det har fordele og ulemper. Studiet afvikles hurtigere, men omvendt vil en del af de patienter, som får behandlingen, sandsynligvis ikke have særlig god gavn af den. Det bekræfter data,” siger Hans Beier Ommen.
Ikke skrevet i sten
På tidspunktet for data-cutoff viser data således, at de FLT3-ITD-positive patienter havde en bedre samlet overlevelse (OS) og eventfri overlevelse (EFS) end patienter, der var wildtype. OS var ikke nået for FLT3-ITD-positive patienter, mens den var 11,9 måneder for wildtype-patienterne (P=0,04). Hvad angik EFS var endepunktet henholdsvis ikke nået og 4,3 måneder (P=0,09). Data viser også, at HMA-naive patienter havde bedre OS end patienter, der for nylig havde været behandlet med HMA (ikke nået versus 8,4 måneder; P=0,06).
”Der er ikke så gode resultater på behandling med venetoclax plus azacitidin alene til patienter med FLT3-ITD-muteret AML. Så her lader der helt klart til at være noget at vinde ved at lægge quizartinib oveni. Men til patienter uden FLT3-ITD-mutation er det – på baggrund af disse data – min vurdering, at der er for lille en gevinst ved tripletten versus de bivirkninger, vi risikerer at påføre patienterne,” siger Hans Beier Ommen.
”Nye data fra QUIWI-studiet viser imidlertid, at også wildtype-patienterne havde gavn af at få tillagt quizartinib til standardkemoterapi. Så det er ikke skrevet i sten, at wildtype-patienter ikke kan have gavn af en kombination, der indeholder et FLT3-rettet stof. Men min umiddelbare vurdering er, at vi kan gøre andre ting, der er bedre for dem end at hæmme et target, der ikke er udtrykt hos dem.”
Præliminære data fra QUIWI blev også præsenteret på EHA i år (abstract #S130). Læs om data her (OBS indsæt link).
Kortere behandlingsperioder
I studiets fase I-del observeredes der ingen grad ≥3 ekstra-hæmatologiske bivirkninger. 44 procent af patienterne fik CR, CRi eller CRh, 12 procent fik partielt respons, og 19 procent opnåede stabil sygdom. 25 procent døde af behandlingen. I fase II-delen var andelen af patienter, der fik CR, CRi eller CRh i de to arme sammenlignelig (40 procent i Ven-LDAC-Qui-armen versus 45 procent i Ven-Aza-Qui-armen). Til gengæld var mortalitetsraten noget højere i Ven-LDAC-Qui-armen (20 procent versus 13 procent).
”I Danmark giver vi i nogle tilfælde intensiv kemoterapi til ældre patienter, hvor vi vurderer, at de trods alderen vil have gavn af det. Denne gruppes mortalitet ligger på 10 til 15 procent i den første måned efter behandlingsstart. I studiet giver man dét, man betegner som en lavdosisbehandling, og alligevel ser vi en mortalitetsrate, der ligger højere. Det illustrerer, at det ikke er problemfrit at give ældre, skrøbelige patienter tre stoffer samtidig,” siger Hans Beier Ommen.
For begge tripletter anbefalede sikkerhedskomitéen tilknyttet Ven-A-Qui, at man udførte en tidlig knoglemarvsbiopsi (dag 14-21) i første serie, og hvis denne viste, at knoglemarven var aplastisk, så skulle behandlingen med venetoclax afbrydes.
”Det er sandsynligvis ud fra det rationale, at patienternes knoglemarv vil regenerere hurtigere, hvis venetoclax reduceres. At give venetoclax i kortere perioder, end hvad godkendelsesstudiet tilsiger, er i forvejen noget, vi bevæger os i retning af i Norden. Der kører aktuelt et stort nordisk studie, som tester effekten af kun at give venetoclax i 14 dage versus de 28, som det er indiceret til. Det er ikke sikkert, at det er det rigtige for alle patienter, men for patienter, som er skrøbelige og komorbide, er det sandsynligvis den rigtige vej at gå,” siger Hans Beier Ommen.
Det nordiske studie, som Hans Beier Ommen refererer til, hedder LD-VenEx. Læs om studiet her.
