Fraværet af robuste endemål står i vejen for ny medicin mod seglcellesygdom

Gang på gang ender lovende ny medicin mod seglcellesygdom med at fejle i fase III. Typisk vurderes medicinen på, hvor effektiv den er til at mindske smerte, og her er der fortsat ganske få lægemidler, der har vist en signifikant forbedring. Vi har brug for mere robuste endemål i de kliniske studier – ellers risikerer vi, at patienterne går glip af nye effektive behandlinger, siger overlæge Andreas Glenthøj.

I november 2025 rapporterede fase III-studiet STArT endelige resultater. Studiet havde undersøgt intravenøs (IV) behandling med arginin versus placebo hos børn med seglcellesygdom (SCD) og vasookklusive episoder (VOE). I studiets tidlige faser så interventionen lovende ud, men i fase III lykkedes det ikke at vise en signifikant forbedring af det primære endepunkt (time-to-crisis-resolution).

Det er langt fra første gang, at et nyt og lovende lægemiddel mod SCD-VOE fejler på målstregen.

Bortset fra Hydroxyurea, som kom markedet i 1990’erne, og genterapien Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) er det ikke lykkedes lægemidler mod SCD-VOE at vise signifikant effekt på smertereduktion i fase III-studier.

Den kedelige statistik har mange årsager, men dét budskab, vi står tilbage med er, at vi har et stort behov for at få identificeret mere robuste endepunkter i kliniske SCD-VOE-studier, siger Andreas Glenthøj, overlæge og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet.

”Seglcellesygdom har en kompleks fysiologi, og for nuværende er en forbedring i patienternes akutte smerter det bedste endepunkt, vi har at måle på, når vi skal vurdere nye stoffers effekt på sygdommen. Men smerter er en svær og subjektiv størrelse, som let influeres af forskellige confounders, hvilket gør smerter til et svært endepunkt at dokumentere effekt ud fra. Og det er måske årsag til, at de nye lægemidler fejler. Vi har brug for nye og bedre endepunkter i fremtiden.”

Størstedelen af patienter med SCD har lange overlevelsesperioder selv uden kurativ behandling. Det gør, at samlet overlevelse (OS) som endepunkt ikke er følsomt nok til at vise en behandlingseffekt i et studie, der typisk varer få år. Desuden har SCD ikke en lineær progression. Patienterne får VOE, anæmi, organskade og komplikationer i varierende grad, hvilket gør progressionsfri overlevelse (PFS) svært at definere entydigt.

Variabilitet og afvigelser 

Under en session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 med titlen ’Challenges with Time-to-Crisis-Resolution as an Endpoint in Acute SCD Pain Clinical Trials’ blev udfordringerne med at finde relevante endemål i kliniske SCD-studier debatteret.

Her blev variabilitet (spredning i data) influeret af interventions-uafhængige confounders (demografi, patienthistorie, infektioner, klinisk forløb og så videre), samt uforudsete store afvigelser i data fremhævet som mulige forklaringer på, at nye lægemidler mod SCD-VOE har svært ved at demonstrere overbevisende effekt i fase III.

STArT-studiet er et eksempel på, hvordan variabilitet og uforudsete afvigelser spænder ben.

Genberegninger af sample-størrelsen i studiet (baseret på data fra placeboarmen) viser, at det grundet netop variabilitet og afvigelser ville have krævet en sample-størrelse på mere end 900 patienter, hvis power-beregningen skulle have været opfyldt.

Studiet inkluderede knap 300 patienter. 

”Med de endepunkter, vi bruger i de kliniske studier i dag, skal der ikke meget til, før power-beregningerne ikke kan opfyldes; en influenza- eller coronaepidemi for eksempel. Og konsekvenser af det er, at det vil kræve kæmpestore studier for med rimelig sikkerhed at kunne bevise en reel effekt – eller mangel på samme,” siger Andreas Glenthøj.

”Men hvordan kan vi så undersøge lægemidler på en måde, så det kan lede frem til godkendelse i sidste ende? Det er det helt store spørgsmål,”

Hæmatologisk Tidsskrift: Kunne nogle af de studier, der er endt med at fejle i fase III, være faldet positivt ud, hvis de primære endemål havde været mere robuste?

”Det er ikke til at sige. Verden er fuld af lovende fase II-studier, som så fejler i fase III. Men problemet her er, at styrken til med sikkerhed at afskrive, at de undersøgte lægemidler kunne være effektive for patienter med seglcellesygdom, er langt mere usikker, end den er inden for andre sygdomsområder."

"Det kan ikke udelukkes, at nogle af de lægemidler, som er er fejlet i fase III, faktisk kunne være god medicin, og der er da også nogle af lægemidlerne, som aktuelt testes i nye studier til udvalgte subgrupper,” siger Andreas Glenthøj.    

Foruden STArT er RESET (rivipansel), MAGiC (magnesium), MST-188/EPIC (vepoloxamer) og Poloxamer 188 eksempler på fase III-studier af nye lægemidler mod SCD-VOE, som har set lovende ud i de tidlige faser, men er endt med at skuffe i fase III.

Mangler gode markører

Seglcellesygdom er en utaknemmelige størrelse, når det kommer til at identificere robuste endemål i kliniske studier.

”Når vi ser på blodprøver fra patienter med seglcellesygdom er stort set alle værdier skæve, og det gør det rigtig svært at vurdere, hvilke af de biokemiske forandringer, der reelt kan fungere som valide markører for henholdsvis en positiv og negativ udvikling,” siger Andreas Glenthøj.  

”Man har forsøgt sig med et hav af forskellige surrogatmarkører – det gør man stadig – men det har typisk vist sig, at ændringer i surrogatmarkørerne langt fra altid kan relateres til en forandring i patienternes tilstand.”

Som eksempel herpå kan nævnes et fase III-studie fra 2011 af lægemidlet senicapoc. Her havde man antaget, at en stigning i hæmoglobin var surrogat for en forbedring af patienternes tilstand. Men det viste sig faktisk at forholde sig omvendt: Patienterne steg i hæmoglobin, når de fik senicapoc, men de fik samtidig flere smerter – den biokemiske forbedring førte altså ikke til en fysiologisk forbedring. Det samme sås ved voxelotor. Stoffet fik hæmoglobin til at stige, men antallet af vasookklusive episoder blev ikke reduceret, og det førte til, at voxelotor fik suspenderet sin markedsføringstilladelse i Europa i 2024.

Hæmatologisk Tidsskrift: Findes der ingen gode surrogatmarkører, som kan stå i stedet for smerte?

”Der er én markør, som de fleste af os, der arbejder med seglcellesygdom, er enige om, at vi stoler på, og det er føtalt hæmoglobin. Hvis en ny medicin formår at øge patienternes niveau af føtalt hæmoglobin i blodet, så tror vi på, at medicinen er god for patienterne. Det har vi set i en række studier,” siger Andreas Glenthøj.  

”Det står meget højt på vores ønskeliste at identificere biokemiske surrogatmarkører, som med sikkerhed kunne sige noget om, hvorvidt de røde blodlegemers sickling gør mindre skade på organismen efter en given intervention. Men det har vi mig bekendt ingen gode markører for på nuværende tidspunkt.”

Svært at rekruttere nok

Andreas Glenthøj ser ikke for sig, at løsningen på udfordringerne med at udvikle ny og effektiv medicin mod SCD ligger lige for. Men han er heller ikke pessimist.

”På verdensplan er seglcellesygdom en sygdom, der rammer rigtig mange mennesker. Og det betyder, at der fra medicinalfirmaernes side er en stor interesse for at udvikle ny medicin – og det er en god forudsætning for innovation og udvikling,” siger han. 

Om det bliver de kommende år, at den hellige gral bliver fundet, er han dog ikke så sikker på. 

 Det kan ikke udelukkes, at man ved brug af for eksempel proteomics og mønstergenkendelse kan få øjnene op for hidtil ukendte sammenhænge, men det kræver bare, at man så også kan vise, at de biokemiske forandringer har betydning for patienternes faktisk tilstand – og det har indtil nu været svært,” siger Andreas Glenthøj. 

Personligt tror han mest på, at udviklingen går i retning af, at nye lægemidler i højere grad vil blive udviklet med bestemte subgrupper af patienter for øje.

Ved at målrette lægemidler til patientgrupper med en bestemt genetik og bestemte variationer i deres sygdomsprofil, vil det formentlig ifølge Andreas Glenthøj formentlig være lettere at udvikle medicin, der har den ønskede effekt.

Men her rammer vi så ind i en ny problemstilling, siger han.

”Jo mere vi ’cherry picker’ patienterne, des sværere bliver det at rekruttere nok til de kliniske studier – især til de store fase III-studier. Så ved at følge den fremgangsmåde ender vi måske med at stå i en situation, hvor vi i fase I og fase II ser en masse lovende lægemidler, som aldrig når videre derfra.”