"Det er fase I-data og små populationer, men alt peger på, at vi har at gøre med en meget virksom og sikker behandling. Det kan man ikke andet end at blive begejstret for,” siger Louise Hur Hannig.
Nye data på CALR-antistof puster til håb om sygdomsmodificerende MPN-behandling
Nye data indikerer, at first-in-class antistoffet INCA033989 er veltolereret og virksomt samt forbundet med mulig sygdomsmodficerende effekt ved både CALR-muteret essentiel trombose (ET) og myelofibrose (MF). Hvis fremtidige studier bekræfter de tidlige observationer, kan en behandling, der potentielt bremser sygdomsudviklingen, få betydelig klinisk relevans for patienterne, siger overlæge Louise Hur Hannig.
INCA-33989 undersøges i to pågående first-in-human, globale, open-label fase I-studier (INCA033989-101 og 102). Antistoffet afprøves som monoterapi eller i kombination med JAK-hæmmeren Jakavi (ruxolitinib) til behandling af henholdsvis ET og MF, der hører under gruppen af Philadelphia-negative myeloproliferative sygdomme (MPN). De første data fra ET-kohorten blev rapporteret i juni sidste år, mens MF-kohorterne for første gang rapporterede data i december 2025. Fundene er således endnu meget tidlige, men forhåbningerne til det nye behandlingsprincip er store.
”De behandlinger, vi giver patienter med CALR-muteret Philadelphia-negativ MPN-sygdom i dag, reducerer symptombyrden, men de fjerner ikke sygdommen. INCA033989 har i de her tidlige studier vist sig at kunne reducere allel-byrden og mindske antallet af CALR-muterede stamceller i knoglemarven hos udvalgte patienter. Det peger i retning af, at vi her har at gøre med et lægemiddel med sygdomsmodificerende effekt, som potentielt kan sikre længerevarende og dybe remissioner. Hvis det holder, så kan det ændre måden vi behandler CALR-muterede MPN-sygdomme,” siger Louise Hur Hannig.
Hun er overlæge ved Hæmatologisk afsnit på Vejle Sygehus. Vejle er udvalgt som ét ud af to danske sites, der er involveret i fase I-afprøvningen af INCA033989. Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital i Roskilde er det andet danske site. Tilsammen har de to sites aktuelt inkluderet tre patienter i INCA033989-101 og 102. Vejle og Roskilde er de eneste sites i Skandinavien, som er involveret i afprøvningen.
”På MPN-området ser vi meget sjældent nye lægemidler med så meget potentiale som INCA033989. Så vi er meget glade og stolte over, at vi i Danmark kan bidrage til, at patienterne får adgang til en så lovende ny behandling,” siger Louise Hur Hannig.
Stor begejstring
Da de første resultater fra ET-kohorten blev rapporteret som late breaking abstract på EHA sidste år (abstract #LB4002), tiltrak de sig stor opmærksomhed, og håbet om at få adgang til en ny effektiv targeret behandling til patienter med CALR-muteret MPN-sygdom begyndte at spire.
Dengang havde INCA033989-101 inkluderet 41 patienter med højrisiko CALR-muteret ET med resistens over for tidligere ET-behandling, et højt pladetal (>450x109 per liter) og historik med trombose, større blødninger eller ekstrem trombose. Data viste, at behandlingen med INCA033989 resulterede i en hurtig og vedvarende reduktion af pladetallet på tværs af dosisniveauer og en reduktion i den muterede CALR-variant allel-frekvens (VAF) hos en betydelig andel af patienterne.
”Jeg tror, at det her kan være det første vigtige skridt på vejen mod at kunne tilbyde patienter med MPN-sygdomme en effektiv targeteret behandling,” udtalte Sabrina Cordua Bech, læge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital i Roskilde og investigator på INCA033989-101, i en artikel i Hæmatologisk Tidsskrift kort tid efter, at de resultaterne var blevet præsenteret på EHA.
På ASH i december blev der præsenteret data med længere opfølgning fra INCA033989-101 (abstract #1024), som bekræftede de indledende signaler. Og så blev der for første gang præsenteret data på INCA033989 som monoterapi og i kombination med ruxolitinib til patienter med MF (abstract #424).
”Det var rigtig positivt at se, at data fra myelofibrose-kohorten bekræftede det potentiale, vi tidligere har set for INCA033989 til essentiel trombose. Vi ser samme positive takter. Det er fase I-data og små populationer, men alt peger på, at vi har at gøre med en meget virksom og sikker behandling. Det kan man ikke andet end at blive begejstret for,” siger Louise Hur Hannig.
Udviklingen fortsætter
Hæmatologisk Tidsskrift: Hvor stort et potentiale vurderer du, at INCA033989 har som behandling til patienter med CALR-muteret essentiel trombose og myelofibrose?
”Behandlingen er endnu på et meget tidligt udviklingstrin, og derfor er jeg forbeholden med at udtale mig alt for sikkert om potentialet. Men de præliminære data antyder, at vi med INCA0339889 rammer den syge klon af celler i knoglemarven og derved bremser sygdomsudviklingen. Samtidig undgår vi en del af de off-target effekter, vi ser, når vi giver systemisk behandling. Så det ultimative håb er jo, at vi med INCA033989 kan fjerne den syge klon helt og bringe sygdommen i så god remission, at vi på et tidspunkt kan stoppe behandlingen,” siger Louise Hur Hannig.
Ligesom sin kollega i Vejle forholdt Sabrina Cordua Bech sig også til potentialet for INCA033989, da hun efter EHA-mødet i juni 2025 kommenterede på data fra ET-kohorten. Hun sagde følgende:
”Mit best-case-scenario er, at vi med det her nye antistof får adgang til et targeteret lægemiddel, som kan revolutionere behandlingen af MPN-sygdomme på samme måde som TKI’ere totalt har ændret behandlingen af CML. TKI’ere har betydet, at CML-patienter kan bringes i så dyb remission, at sygdommen ikke længere kan måles – og behandlingen kan pauseres i længere perioder. Jeg håber, at den succeshistorie kan gentages inden for MPN-sygdomme. Det vil virkelig være en milepæl.”
I forbindelse med ASH 2025 udsendte medicinalfirmaet bag INCA033989 en pressemeddelelse, hvori firmaet gjorde opmærksom på de nye data. I samme pressemeddelelse oplyste firmaet, at planen er at igangsætte et fase III-program, der skal evaluere effekten af INCA033989 i alle typer CALR-muteret ET i midten af 2026.
INCA033989 administreres i en IV-formulering hver 14. dag. Der arbejdes på at forlænge dosisintervallerne, så behandlingen kan administreres hver fjerde uge samt på at udvikle en subkutan formulering af antistoffet.
Et proof of concept
Ved data-cutoff i maj 2025 havde INCA033989-102 inkluderet 61 patienter, størstedelen i mono-kohorten (n=47). Knap ni ud af ti patienter i de to kohorter var fortsat i behandling efter mediant at have fået antistoffet i henholdsvis 28 uger (monoterapi-kohorten) og 19 uger (kombinations-kohorten). Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet, og den maksimalt tolererede dosis (MDT var ikke nået. Patienterne blev behandlet med INCA033989 i doser fra 24 til 2500 mg. Få patienter afbrød eller seponerede behandlingen.
Patienterne oplevede forbedret anæmi-kontrol, reduktion af miltstørrelse og symptomforbedring. Desuden opnåede de fleste patienter en reduktion i CALR VAF. Eksplorative enkeltcelleanalyser underbyggede den potentielle sygdomsmodificerende effekt af INCA033989.
”Behandlingen lader til at virke rigtig godt på alle de parametre, vi måler på hos patienter med myelofibrose, og så er den generelt veltålt. Jeg ser ikke, at der er nogen alarmerende sikkerhedssignaler,” siger Louise Hur Hannig.
Hæmatologisk Tidsskrift afholdt d. 13. januar et post ASH-møde, hvor flere danske eksperter præsenterede og diskuterede de vigtigste studier fra ASH-mødet i december og resultaternes implikationer i dansk klinisk praksis. Overlæge Andreja Dimitrijevic fra Hæmatologisk Afdeling X i Odense holdt oplæg om studier inden for MPN. Han fremhævede de nye data på INCA033989 som vigtige, og konkluderede følgende:
”Forfatterne til abstractet konkluderer, at INCA033989 er veltålt både som monoterapi og i kombination med ruxolitinib. Og det er også min vurdering ud fra de data, vi har set indtil nu. Data tjener som et godt proof of concept,” sagde han.
Se hele optagelsen fra post ASH-mødet her.
Bedst i kombination
Hæmatologisk Tidsskrift: Er der noget i de data, I har set nu, der taler for, at det er bedre at give INCA033989 i kombination med ruxolitinib?
”I teorien kan det være mere effektivt at give en behandling, der rammer to forskellige targets på samme tid. Men det er for tidligt at sige, om det også i praksis forholder sig sådan. Vi ser lidt flere bivirkninger i kombinations-kohorten – men det er forventeligt. Vi ved, at ruxolitinib blandt andet giver anæmi,” siger Louise Hur Hanning.
I dosiseskalerings-delen er det alene patienter, som tidligere har modtaget ruxolitinib i ≥12 uger, og som har haft suboptimalt respons på behandlingen, der er blevet inkluderet i kombinations-kohorten. I dosisekspansions-delen af studiet, der nu også inkluderer patienter, er der åbnet op for, at også JAK-naive patienter kan få INCA033989 sammen med ruxolitinib.
Læs mere om resultaterne fra INCA033989-102 i faktaboksen sidst i artiklen.
CALR i kikkerten
Philadelphia-negative MPN-sygdomme er uhelbredelige kroniske hæmatologiske sygdomme, der over tid risikerer at udvikle sig til akut myeloid leukæmi (AML). Patienter med ET har en forhøjet risiko for at få blodpropper, og efter mange år kan der dannes fibrose i knoglemarven. MF giver blodmangel og er ofte associeret med infektioner, blødninger og forstørret milt. Patienter med ET og MF har generelt en kortere forventet levetid end baggrundsbefolkningen, men graden af påvirkning varierer efter sybtype.
Behandlingen af Philadelphia-negative MPN-sygdomme afhænger af patienternes alder og risikoprofil. Fælles for de eksisterende medicinske behandlingstilbud er, at de overvejende reducerer symptombyrden samt risikoen for komplikationer. Patienter med ET behandles typisk med interferon eller Hydrea, mens patienter med MF og hypermetabole symptomer eller symptomgivende splenomegali også kan tilbydes behandling med JAK-hæmmere som for eksempel ruxolitinib
Mellem 25 og 35 procent af patienter med ET og MF har CALR-muteret sygdom. CALR-mutationer er generelt associeret med en mere indolent sygdomsprofil. Højere CALR VAF er associeret med mere avanceret sygdom.
”Det er i dag mere end 10 år siden CALR mutation i MPN-sygdom første gang blev beskrevet. Opdagelsen har været med til at åbne nye muligheder for at udvikle målrettet behandling til CALR-muteret ET og MF. Udover forsøg med INCA033989 undersøges således også en række andre tilgange, herunder bispecifikke antistoffer, CAR-T celleterapier og vaccinestudier med CALR som target. Medicin rettet mod CALR-mutation repræsenterer således et voksende terapeutisk fokusområde, og jeg tror, at vi skal forvente at se flere CALR-rettede lægemidler til MPN-sygdomme i årene, der kommer,” siger Louise Hur Hannig.
Ved ASH 2020 blev der præsenteret præliminære data for den bispecifikke T-celleengager målrettet CALR (abstract #5536).
BOKS: Mere om INCA033989-102
INCA033989-102 har inkluderet 61 patienter med CALR-muteret MF; 47 patienter i monoterapi-kohorten og 14 i kombinations-kohorten. Patienter i monoterapi-kohorten var intolerante over for JAK-hæmmere eller resistente efter ≥12 ugers behandling (n=35) eller uegnede til JAK-hæmmerbehandling (n=12). Patienterne i kombinations-kohorten havde tidligere fået behandling med ruxolitinib i ≥12 uger, men havde et suboptimalt miltrespons. I begge kohorter modtog patienterne INCA033989 (24-2500 mg) IV hver anden uge.
Ved data cutoff i maj havde patienterne i monoterapi-kohorten mediant været eksponeret for INCA033989 i 28 uger, og 85 procent var fortsat i behandling. Ingen dosis-begrænsende toksicitet blev observeret, og den maksimalt tolererede dosis (MTD) var ikke nået. To ud af de i alt 47 patienter afbrød behandlingen grundet bivirkninger (mantlecellelymfom (MCL) [400 mg] og neutropeni [750 mg]). Ni ud af ti patienter fik bivirkninger (TEAEs) af enhver grad med anæmi, fatigue og trombocytopeni som de mest almindelige TEAEs. Grad ≥3 TEAEs observeredes hos 34 procent af patienterne, og neutropeni var den mest almindelige TEAE. 62 procent af patienterne fik behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) med leukopeni som mest almindelige TREA. To patienter blev reduceret i dosis (50 og 750 mg) og to oplevede infusionsafbrydelser grundet TEAEs.
Anæmiresponser sås hos 12 ud af 22 patienter, heraf var ni større og tre mindre. Den gennemsnitlige ændring i symptombelastningen målt ved MPN-SAF TSS fra baseline var –6 ved 12 uger (n=38) og –4,7 ved 24 uger (n=24). 31 ud af 39 patienter fik et fald i mutCALR-VAF fra baseline; 5 patienter havde et fald på ≥20 procent.
Ved data-cutoff havde patienterne i kombinations-kohorten mediant været eksponeret for INCA033989 i 19 uger, og 93 procent var fortsat i behandling. Heller ikke her blev der observeret dosisbegrænsende toksicitet, og MTD var ikke nået. Én patient afbrød behandlingen grundet bivirkninger (diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) [70 mg]). 86 procent af patienterne fik TEAEs af enhver grad med anæmi og trombocytopeni som de mest almindelige TEAEs. 50 procent af patienterne oplevede grad ≥3 TEAEs, primært anæmi. 57 procent af patienterne fik TRAEs med trombocytopeni som den hyppigst forekommende TREA. To patienter fik alvorlige TEAEs, der blev betragtet som ikke-relaterede til behandlingen. (DLBCL og stomatitis).
Ved uge 24 havde to ud af fire patienter opnået mindst 25 procent reduktion i miltvolumen (SVR25), inklusiv én patient med SVR35. 13 procent havde opnået et stort anæmirespons. Den gennemsnitlige ændring i MPN-SAF TSS fra baseline var –12 ved 12 uger (n=7) og –12,3 ved 24 uger (n=3). Seks ud af otte patienter fik et fald i mutCALR-VAF fra baseline; én patient havde et fald på ≥20 procent.
