Nyt first-in-class CALR-antistof kan blive en milepæl i behandlingen af MPN-sygdomme
EHA: Patienter med CALR-muteret højrisiko essentiel trombocytose (ET), som var resistente over for tidligere ET-behandling, fik et hurtigt og vedvarende fald i pladetallet samt en reduktion i allel-byrden ved behandling med et nyt first-in-class CALR-rettet antistof. Resultaterne kan være første skridt på vejen imod effektiv targeteret behandling til MPN-sygdomme – noget, der virkelig mangler i dag, siger læge Sabrina Cordua Bech.
Det nye antistof, INCA33989, bliver undersøgt i to fase I, first-in-human, open label-studier (INCA33989-101 og INCA33989-102), som afprøver det som monoterapi eller i kombination med ruxolitinib til behandling af henholdsvis ET og myelofibrose. Data fra dosis-eskalationsdelen fra INCA33989-101 blev præsenteret som late breaking abstract på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 (abstract #LB4002).
INCA33989-101 har inkluderet 41 patienter med højrisiko CALR-muteret ET med resistens over for tidligere ET-behandling og et pladetal på >450x109 per liter. De havde en historik med trombose, større blødninger eller ekstrem trombocytose. De blev behandlet med INCA33989 intravenøst hver anden uge. Behandlingen resulterede i en hurtig og vedvarende reduktion af pladetallet på tværs af dosisniveauer samt en reduktion i den muterede CALR variant allel-frekvens (VAF) hos en betydelig andel af patienterne.
”Jeg tror, at det her kan være det første vigtige skridt på vejen imod at kunne tilbyde patienter med MPN-sygdomme en effektiv targeteret behandling. Vi mangler virkelig målrettede behandlinger. Vi havde håbet, at JAK-hæmmerne var den hellige gral i forhold til de JAK2-muterede patienter, men vi blev skuffede. Så lige nu kan vi kun tilbyde behandling, der kan holde symptomerne nede,” siger Sabrina Cordua Bech, læge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital og investigator på INCA33989-101.
CALR er én af de drivende mutationer i myeloproliferative sygdomme (MPN), herunder ET, og den kan påvises hos cirka 25 procent af patienterne. CALR-positive patienter adskiller sig fra andre MPN-patienter ved typisk at være yngre, oftere udvise et højere pladetal, lavere leukocyttal, lavere forekomst af tromboser og større blødningsrisiko. De kan i nogle settings være sværere at håndtere end de JAK2-muterede patienter, da de kan have brug for højere doser interferon.
Håb om dyb remission
Patienterne i INCA33989-101 blev behandlet med antistoffet i doser rangerende fra 24 til 2500 mg. Én patient afbrød behandlingen, og den mediane eksponering for INCA33989 var 20 uger. Ved baseline var den mediane muterede CALR VAF 0,32, og det mediane pladetal var 933x109 per liter.
Ved data-cutoff var den bedste samlede responsrate (komplet respons (CR) plus partielt respons (PR)) 79 procent blandt de 38 evaluerbare patienter, heraf opnåede størstedelen af patienterne CR (66 procent). Hæmatologisk respons blev opnået efter fire uger, og bibeholdt i mindst otte uger hos 57 procent (CR) og 68 procent (CR+PR). 88 procent fik en reduktion i muteret CALR VAF fra baseline, heraf fik 50 procent >20 procent reduktion.
”Det er rigtig positivt at se, at pladetallet hurtigt bliver bragt ned. Og det bliver endnu mere interessant, når vi samtidig ser, at en betydelig del af patienterne får en signifikant reduktion i allel-byrden. Det tyder på, at behandlingen reelt reducerer sygdomsbyrden, og ikke bare er symptombehandling. Det giver håb om, at vi med targeteret medicin kan bringe patienterne i længerevarende dyb remission,” siger Sabrina Cordua Bech.
”Mit best-case-scenario er, at vi med det her nye antistof får adgang til et targeteret lægemiddel, som kan revolutionere behandlingen af MPN-sygdomme på samme måde som TKI’ere totalt har ændret behandlingen af CML. TKI’ere har betydet, at CML-patienter kan bringes i så dyb remission, at sygdommen ikke længere kan måles – og behandlingen kan pauseres i længere perioder. Jeg håber, at den succeshistorie kan gentages inden for MPN-sygdomme. Det vil virkelig være en milepæl.”
Har banet vejen
33 ud af de 41 patienter i studiet fik behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs). De mest almindelige TEAEs var fatigue (27 procent) og infektioner i de øvre luftveje (17 procent); alle tilfælde var grad ≤2. 22 procent af patienterne havde grad 3 TEAEs med transient lipase-forhøjelse uden kliniske tegn på pancreatitis som den mest almindelige (5 procent). Anæmi og neutropeni sås hos henholdsvis 15 procent og 12 procent (ét tilfælde af grad 3). Der blev ikke registreret nogen tilfælde af trombocytopeni.
To patienter fik alvorlige TEAEs med behandlingsstop til følge (et tilfælde af transient asymptomatisk lipase-forhøjelse og et tilfælde af visceral venøs trombose). Ingen patienter blev reduceret i dosis eller fik afbrudt infusionen af antistoffet grundet TEAEs. Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet, og den maksimalt tolererede dosis var ikke nået i studiet.
”Generelt har behandlingen vist sig at være meget veltolereret – også i de høje doser. Vi ser heller ikke bivirkninger, som kan problematisere administrationen af behandlingen i klinikken. Det er rigtig positivt. At vi ser et enkelt alvorligt trombose-event, det er selvfølgelig noget, der bekymrer – for det er jo netop tromboser, vi gerne vil beskytte patienterne fra. For nu er det dog svært at vurdere, om det er sygdommen i sig selv, der har drevet trombose-udviklingen – eller om det er den behandling, patienten har fået,” siger Sabrina Cordua Bech.
Hun tilføjer, at Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospitals aktuelt har inkluderet en enkelt patient i studiet uden komplikationer indtil videre, hvilket matcher de positive indrapporteringer fra de øvrige protokol-deltagende afdelinger ved de løbende safety-møder.
”Ud over de lovende udsigter for vores MPN-patienter, markerer studiet også startskuddet på Region Sjællands indtræden i fase-1 behandling. Som afdeling er vi derfor enormt stolte af at have banet vejen for, at regionens patienter fremadrettet kan tilbydes adgang til den allernyeste medicin i andre first-in-human studier,” siger Sabrina Cordua Bech.
