Lavintensitet haploidentisk transplantation kan udvide donor-poolen for patienter med SCD

ASH:  Overlevelsen efter haploidentisk lavintensitet knoglemarvstransplantation er sammenlignelig med overlevelsen efter knoglemarvstransplantation med matchende søskendedonor (MSD) for patienter med seglcellesygdom (SCD). Det er rigtig positivt med et alternativ til MSD-transplantationen, da det udvider donor-poolen betragteligt, siger Andreas Glenthøj.  

Effekt og sikkerhed af haploidentisk lavintensitet knoglemarvstransplantation er blevet undersøgt i fase II-studiet BMT CTN1507, der blev præsenteret som Late Breaking Abstract på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #LBA4).

Allogen hæmatopoetisk stamcelletransplantation (ASCT) har kurativt potentiale for patienter med SCD, og udviklingen går i retning af, at stadig flere patienter bliver transplanteret. Det er imidlertid de færreste patienter (<15 procent), der har en MSD, og derfor er det nødvendigt med alternativer til MSD-transplantationer. Desuden kan konditioneringen forud for en knoglemarvstransplantation være associeret med alvorlig toksicitet.  

”Det er en udfordring for patienter med seglcellesygdom, at det er svært at få matchende donorer, så der er brug for at udvide donor-poolen. Hidtil har det været kontroversielt, at haplo-transplantere patienterne på grund af frygten for alvorlige komplikationer og i værste fald procedurerelateret død, men studiet viser, at det er muligt at haplo-transplantere patienterne, når der anvendes en mildere konditionering, og det udvider gruppen af patienter, vi kan tilbyde transplantation,” siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet.

 En svær beslutning

”Vi vil fortsat foretrække at transplantere med knoglemarv fra matchende søskende, hvis en sådan er tilgængelig. Men for de mange patienter, hvor det ikke er tilfældet, er det godt at vide, at der er alternativer.”

Haploidentisk lavintensitet knoglemarvstransplantation efterfulgt af behandling med cyklofosfamid (PTCy) har i tidligere små studier vist sig lovende resultater, men behandlingen har været behæftet med en bekymring for persisterende graft-svigt og graft versus host-sygdom (GVHD).

Studiet har inkluderet 54 SCD-patienter i alderen 15-46 år med alvorlig sygdom. Recidiverende vaso-okklusive smerteanfald, akut brystsyndrom og stroke var de hyppigst forekommende indikationer for transplantation. For at blive inkluderet i studiet var det et krav, at patienterne skulle have en HLA-haploidentisk donor, der var indstillede på og i stand til at donere knoglemarv. 42 ud af de 54 patienter gik videre til transplantation og 38 gennemførte studiet som planlagt. Patienterne havde en medianalder på 22,8 år ved inklusion, og 87 procent havde hæmoglobin SS-sygdom, 74 procent havde en Lansky/Karnofsky score på 90-100 ved baseline, og 75,9 procent havde en HLA-match score på 4 ud af 8.

Patienterne blev forbehandlet med hydroxyurea 30 mg/kg dagligt fra dag 70 før transplantation og frem til dag ti før transplantationen (mange blev reduceret i dosis). Konditioneringen inkluderede thymoglobulin (rATG), thiotepa, fludarabin, cyklofosfamid og helkropsbestråling. GVHD-profylakse inkluderede PTCy, sirolimus og mycophenolate mofetil. Studiets primære endepunkt var eventfri overlevelse (EFS) efter to år.

Data viser, at den estimerede toårs EFS var 88 procent (95% CI 73,5 procent til 94,8 procent). Samlet overlevelse to år efter hydroxyurea var 93 procent (95% CI 79,8 procent til 97,7 procent), mens den toårige OS efter transplantation var 95 procent (95% CI 81,5 procent til 98,7 procent). Disse tal er sammenlignelige med de tal, der rapporteres efter MSD myeloablativ knoglemarvstransplantation.

”Det er jo helt afgjort gode resultater, hvis man ser det fra en statistisk vinkel. Og nok til at sige, at man gerne vil anbefale behandlingen til rigtig syge mennesker. Men hvis man er forældre til et barn med seglcellesygdom eller selv er patient, så er en risiko for død på syv procent – og en efterfølgende risiko for tilstødende komplikationer – nok ikke så nemt at forholde sig til. Er man villig til at løbe den risiko? Det er ikke en nem beslutning,” siger Andreas Glenthøj.

Ingen mestrer perfektionen

Som læge er det, ifølge Andreas Glenthøj, heller ikke en let opgave at rådgive om, hvilke patienter, det vil give mening at transplantere. Transplantationer kan koste patienternes liv, og derfor har der været en tendens til, at de først er blevet bragt på banen, når alle andre behandlingsmuligheder er udtømte, og patienterne oplever alvorlige komplikationer.

”At udvælge de rette patienter til transplantation er en kunst, som ingen mestrer til perfektion – og som hele tiden er under udvikling. Vi kan se på genetiske faktorer, sygdomsundertypen, antallet og størrelsen af komplikationer og patientens alder, men der er sjældent et entydigt svar på, om transplantation er det rette valg for den enkelte. Vi har mange andre gode behandlinger, som ikke er kurative, men som holder sygdommen i skak. Og for mange patienter er det godt nok til at få et godt liv uden store smerter,” siger Andreas Glenthøj.

Venter på genterapierne

To af patienterne i studiet fik primært graft-svigt, og én fik sekundært graft-svigt inden dag +100. Den kumulative forekomst af grad II-IV akut GVHD ved dag 100 var 26,2 procent (95% CI 14 procent til 40,2 procent), mens forekomsten af grad III-IV akut GVHD ved dag 100 var 4,8% (95% CI 0,9 procent til 14,4 procent). Der blev registreret to dødsfald det første år efter transplantation og ingen det andet år. 78,6 procent af patienterne havde mindst én genindlæggelse efter transplantationen, primært grundet bakterielle infektioner eller viral reaktivering.

”Selvom det er mit indtryk, at toxiciteten i studiet ikke vil skræmme en transplantationslæge, så er det jo tydeligt, at det ikke er ufarligt at transplantere patienter med seglcellesygdom. Og det er det heller ikke, selvom man anvender et mildere konditioneringsregime,” siger Andreas Glenthøj.

”Vi håber jo, at genterapi en gang i fremtiden vil fjerne behovet for transplantation. Vi er rykket et skridt nærmere med UK’s godkendelse af exa-cel for nylig*, men historikken viser, at priserne på genterapi godt kan betyde, at produkterne i sidste ende ikke bliver tilgængelige for patienterne. Jeg tror, at de kommer, men for nu er transplantation den eneste tilgængelige kurative behandling – og det er godt at kunne tilbyde den til en bredere patientgruppe.”

*Som de første i verden godkendte det britiske lægemiddelagentur Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) i midten af november i år genterapien Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) til behandling af seglcelleanæmi (SCD) samt transfusionsafhængig β-thalassæmi (TDT).