Proof-of-concept: Danskudviklet CLL-algoritme virker i tidsskifte og på tværs af afdelinger og lande

EHA:  Den danske maskinlæringsalgoritme CLL-TIM er fortsat i stand til at finde de patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), der er i risiko for at få en alvorlig infektion eller få brug for anti-cancerbehandling i løbet af de første to år efter diagnose, når den anvendes på prospektive data og i nye kliniske miljøer. Næste skridt på rejsen mod implementering er at få svar på, hvordan klinikerne skal handle på modellens prædiktioner.

Resultaterne fra den prospektive validering af CLL-TIM (PreVent-ACaLL-studiet) blev præsenteret ved en oral session på de europæiske hæmatologers årsmøde EHA 2026 (abstract #S143).

Det er Carsten Utoft Niemanns forskningsgruppe, der står bag udviklingen af CLL-TIM. Han er overlæge og professor i hæmatologi ved Københavns Universitet og Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet samt forskningsleder i Kræftens Bekæmpelse, og han præsenterede de nye data om modellen på EHA.

”Data er proof-of-concept for, at CLL-TIM virker efter hensigten. Den er i stand til på diagnosetidspunktet at finde patienter, der er i risiko for at få alvorlige infektioner eller få brug for behandling inden for de første to år efter diagnose. Det vidste vi, at den kunne i en retrospektiv trænings-setting, og nu ved vi, at den også kan, når den afprøves i tidsskifte og i nye kliniske miljøer uden for Danmark,” siger Carsten Utoft Niemann.

CLL-TIM er udviklet for knap ti år siden. Modellen blev udviklet med henblik på at forebygge død relateret til alvorlige infektioner hos patienter med CLL. Danske data viser, at CLL-patienter har en forhøjet risiko for at få alvorlige infektioner fra diagnosetidspunktet og fremefter, og 10 procent af de patienter, som rammes af en alvorlig infektion, dør inden for en måned.

Læs om baggrunden for at bruge maskinlæringsalgoritmer i behandlingen af hæmatologiske sygdomme her.

Det prospektive valideringsstudie har en randomiseret og en ikke-randomiseret del. Det er data fra den ikke-randomiserede del, der blev præsenteret på EHA. 

Forskel i overlevelse

PreVent-ACaLL inkluderede 574 patienter fra syv afdelinger i Danmark, Sverige og Holland. Patienterne blev inkluderet inden for det første år efter diagnose. På diagnosetidspunktet klassificerede CLL-TIM patienterne til én af fire kategorier fordelt efter risiko og konfidens. Risiko dækkede over risiko for at få alvorlig infektion eller behov for anti-cancerbehandling inden for de første to år efter diagnose, mens konfidens dækkede over, hvor sikker CLL-TIM var på validiteten af prædiktionen.

Den prospektive validering af modellens kliniske anvendelighed blev vurderet i forhold til generaliserbarhed (kan modellen prædiktere infektionsrisiko og behandlingsbehov udenfor det datasæt, den er trænet på) samt troværdighed (er modellen i stand til at vurdere validiteten af prædiktionen).

”Vi kan se, at omkring 50 procent af de patienter, som modellen stratificerer til gruppen med høj risiko og høj konfidens, får en alvorlig infektion eller modtager behandling inden for to år fra diagnosetidspunktet. Dét er de patienter, som har et stort unmet need, og som har behov for, at vi intervenerer tidligt i forløbet,” siger Carsten Utoft Niemann.

CLL-TIM er ikke trænet til at prædiktere samlet overlevelse (OS), men i den prospektive valideringsdel er OS alligevel inkluderet som et eksplorativt endepunkt.

”Vi kan se, at der er en forskel i overlevelse mellem grupperne – en overraskende tydelig forskel. 88,7 procent af patienterne i gruppen med høj risiko og høj konfidens var i live efter to år, mens det gjaldt for omkring 98 procent af patienterne i de resterende tre grupper. Det bekræfter behovet for at intervenere tidligt over for patienter, som vi med sikkerhed kan sige er i risiko for at få alvorlige infektioner eller brug for behandling kort tid efter, at de har fået deres diagnose,” siger Carsten Utoft Niemann.

Risiko for død minimeres

Hæmatologisk Tidsskrift: Nu ved I, at modellen kan finde de patienter, som er i høj risiko for dårlige outcomes. Hvad skal klinikerne stille op med den information?

”Når man udvikler AI-algoritmer, skal de have en relevans i klinisk praksis: De mønstre i data, som modellerne hjælper os til at identificere, skal kunne bruges til at bedrive datadrevet beslutningsstøtte. Og det kræver, at vi undersøger, hvad der sker, når vi handler på prædiktionerne, i et randomiseret setup. Det er helt afgørende for, om modeller af denne her karakter skal spille en rolle i klinisk praksis,” siger Carsten Utoft Niemann. 

Det er netop, hvad der sker i den randomiserede del af PreVent-ACaLL. Her er 40 af de i alt 95 patienter fra høj risiko-høj konfidens (HR-HC)-gruppen randomiseret til watch-and-wait eller profylaktisk behandling med Venclyxto (venetoclax) plus Calquence (acalabrutinib) i perioden før,  de får behov for kemoimmunterapi. 

”Målet er at iværksætte en profylaktisk behandling i perioden forud for, at patienterne får behov for CLL-behandling. På den måde kan kræftsygdommen måske "nulstilles", så immunforsvaret, der hæmmes af CLL, genetableres, og risikoen for dødelige infektioner minimeres,” lyder det i en beskrivelse af studiet, som ligger tilgængelig på Rigshospitalets Centre of Excellence for Health, Immunity and Infections hjemmeside.

Carsten Utoft Niemann understreger, at profylaktisk behandling med venetoclax og acalabrutinib er én ud af flere interventioner, der kunne tænkes at være fordelagtige for højrisikopatienterne. Profylaktisk antibiotika kunne være en anden vej at gå.

Vigtigt med transparens

I det prospektive datasæt er CLL-TIM’s generaliserbarhed dårligere, end den var, da modellen blev testet på det retrospektive træningssæt. Her var andelen af patienter, som inden for en to år fik en alvorlig infektion eller brug for behandling således cirka 70 procent. Ifølge Carsten Utoft Niemann er den forskel forventelig.

”Når vi sætter modellen til at foretage risikoprædiktioner på data, som ikke én til én matcher de data, den er trænet på, så kan det ikke undgås, at det vil påvirke generaliserbarheden. Modellen performer faktisk bedre, end jeg havde turdet håbe på, og det er meget positivt at se, at den fortsat kan foretage valide prædiktioner på trods af det her skifte i generaliserbarhed,” siger han.

Træningssættet og det prospektive datasæt adskiller sig på mange måder fra hinanden. De prospektive data inkluderer eksempelvis data på patienter fra andre afdelinger i andre lande, hvor håndteringen af patienter med CLL ikke nødvendigvis er identisk med dansk klinisk praksis. Dertil skal lægges, at modellen blev testet fra marts 2020 og frem i en periode med Covid19-pandemi, nedlukninger og store ændringer i netop adfærd i relation til infektionsforebyggelse. Endelig trak CLL-TIM på manuelt indtastede data i den prospektive del af studiet, hvilket også indebærer en risiko for missingness i datasættet.

”Det er derfor, det er vigtigt, at vi inkluderer konfidens, når vi evaluerer prædiktionsevnen. For på den måde kan klinikere se, hvor sikker prædiktionen er. Data viser netop, at det kun er den del af højrisikopopulationen, som har høj konfidens, der er i risiko for alvorlige infektioner og behandling. Patienter med høj risiko og lav konfidens har en risiko, der matcher dén, vi ser i lavrisikogrupperne,” siger Carsten Utoft Niemann.

Det er planen, at der skal laves dataanalyser, som kan vise, om der er forskel i generaliserbarheden mellem de forskellige afdelinger og lande, samt om generaliserbarheden er påvirket af Covid-19-infektioner.

Monitorering skal udbredes

CLL-TIM er allerede implementeret i Sundhedsplatformen på forskningsniveau. Således udregner modellen nye CLL-patienters infektions- og behandlingsrisiko tre måneder efter diagnose. Data anvendes ikke i klinisk praksis endnu, men kodningen af modellen ligger tilgængelig som open source og har ligeledes inspireret til implementering af prædiktionsmodeller inden for andre specialer, herunder kardiologi og psykiatri.

”I den ikke-kommercielle del af Sundhedsplatformen bliver der løbende genereret monitoreringsrapporter, hvor modellens prædiktive performance vurderes, og vi kan følge med i, om der er ændringer i, hvilke data den baserer sine udregninger på. På den måde kan vi lynhurtigt registrere, hvordan eventuelle ændringer i klinisk praksis påvirker modellens generaliserbarhed,” siger Carsten Utoft Niemann.

Han har en klar vision om, at denne måde at monitorere på skal være obligatorisk i forhold til alt, hvad man foretager sig i sundhedsvæsenet. 

”Lige nu undersøger vi vores medicinhåndtering og til dels vores brug af medical devices i kliniske forsøg inden implementering i klinisk praksis. Men jeg vil gerne advokere for, at monitorering bygges ind i styringen af sundhedsvæsenet. På den måde kan vi for eksempel forebygge, at man tager nye teknologier eller ændringer i håndteringen af patienter i brug med bind for øjnene. Det er så vigtigt, at vi er sikre på, at dét, vi gør, har den effekt, vi antager, at det har,” siger Carsten Utoft Niemann.