”Det er uanfægteligt flotte data, der falder positivt ud i forhold til det primære endepunkt. Det er første gang siden POLARIX, at vi ser et randomiseret studie, hvor R-CHOP + X-armen formår at forbedre PFS signifikant sammenlignet med R-CHOP,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Første gang siden POLARIX: Ny behandling overgår R-CHOP ved højrisiko B-cellelymfom
EHA: Minjuvi (tafasitamab) og lenalidomid (Tafa-Len) i tillæg til R-CHOP reducerer risikoen for sygdomsprogression eller død signifikant versus R-CHOP alene og giver i en forskel i 24-måneders PFS-raten på otte procent ved nydiagnosticeret højrisiko B-cellelymfom. Det er flotte data, som for første gang siden POLARIX-studiet viser en signifikant PFS-forbedring ved tillæg af nye stoffer til R-CHOP, siger Thomas Stauffer Larsen.
Tafa-Len-R-CHOP er undersøgt i fase III-studiet frontMIND, som blev præsenteret på Plenary sessionen ved de europæiske hæmatologers årsmøde EHA 2026 (abstract #S101).
For mere end 20 år siden fik patienter med CD20-positive B-cellelymfomer adgang til rituximab, og R-CHOP blev etableret som standard førstelinjeregime. Cirka 60 procent af patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) helbredes på behandlingen, men den resterende andel har fortsat et udækket behov. Således har man i en række studier de senere år forsøgt at forbedre førstelinjebehandlingen for højrisikopopulationen ved at tillægge nye lægemidler til R-CHOP. Indtil for ganske få år siden var der tale om en perlerække af forfejlede forsøg, men med POLARIX-studiet blev forbandelsen brudt.
Og nu har endnu et omfattende fase III-studie så vist betydelig forbedring i PFS sammenlignet med R-CHOP i tidligere ubehandlet DLBCL.
”Det er uanfægteligt flotte data, der falder positivt ud i forhold til det primære endepunkt. Det er første gang siden POLARIX, at vi ser et randomiseret studie, hvor R-CHOP + X-armen formår at forbedre PFS signifikant sammenlignet med R-CHOP,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor og overlæge på Hæmatologisk Afdeling X i Odense med overordnet ansvar for lymfom-behandlingen.
Det primære endepunkt I frontMIND blev opfyldt. Efter en median opfølgning på 35,2 måneder resulterede Tafa-Len-R-CHOP i en signifikant reduktion i risiko for sygdomsprogression og død på 25 procent versus R-CHOP (HR 0,75; 95% CI 0,59–0,96; P=0,019) med en forskel på 8,2 procent i 24-måneders PFS-raten i den samlede studiepopulation (n=899). For patienter med centralt bekræftet lymfom-subtype (n=773) var HR for PFS 0,68 (95% CI 0,52-0,88), og forskellen i PFS ved 24 måneder var 10,5 procent (72,7 versus 62,2 procent).
PFS-fordelen ved Tafa-Len-R-CHOP blev observeret i begge molekylære COO-subtyper (ABC og GCB). HR for OS var 0,85 ved data-cutoff. Den endelig OS-analyse er planlagt efter fem års opfølgning.
Tungt at administrere
Forfatterne bag abstractet vurderer, at Tafa-Len-R-CHOP repræsenterer en ny mulig førstelinjestandard for patienter med højrisiko DLBCL eller high-grade B-cellelymfomer (HGBL). Den vurdering er Thomas Stauffer Larsen ikke uenig i, men han mener ikke, at frontMIND-regimet slår POLARIX-regimet af pinden.
”PFS-gevinsten i frontMIND ligger i samme leje, som den vi så i POLARIX. Men Tafa-Len er tilsyneladende forbundet med lidt mere alvorlig hæmatologisk toksicitet – dog uden at det medførte forsinkelser i leveringen af eller behov for dosisreduktion af CHOP-delen af behandlingen. Og så er Tafa-Len-R-CHOP et relativt tungt regime at administrere, som giver betydeligt flere fremmøder for patienterne,” siger han.
Tafasitamab skal doseres dag ét sammen med R-CHOP, og så igen dag 8 og 15 over seks behandlingsserier.
Thomas Stauffer Larsen peger på endnu en bekymring.
”Tafasitamab targeterer CD19 på T-cellerne. Man kan teoretisk set godt være bekymret for, hvad det betyder for CD19-antigen-ekspression hos de patienter, som får tilbagefald. Hvis de har tab af CD19, vil de måske ikke profitere ligeså godt af at få en CD19-rettet CAR-T-behandling ved tilbagefald, siger han.
”Dog findes studier – foreløbig overvejende afrapporteret i abstract form –, som har undersøgt netop tab af CD19-ekspression efter behandling med tafasitamab, som tyder på, at der ikke er grund til bekymring.”
I POLARIX blev patienter med tidligere ubehandlet DLBCL randomiseret til Polivy (polatuzumab vedotin) plus R-CHP eller R-CHOP. Primæranalysen viste en HR for PFS på 0,73 (95% CI 0,57-0,95; P=0,0177).
Thomas Stauffer Larsen forventer, at frontMIND-regimet vil blive godkendt af henholdsvis de amerikanske og de europæiske lægemiddelmyndigheder. Han stiller sig mere tvivlende over for en dansk anbefaling, hvor POLARIX-regimet blev afvist af Medicinrådet i juni 2023.
Et landskab i forandring
FrontMIND er langt fra det eneste studie, der aktuelt undersøger nye behandlinger i tillæg til R-CHOP blandt patienter med højrisiko B-cellelymfomer.
Der er flere R-CHOP + X-studier på vej, som ventes at rapporterer data inden for de kommende år. Det gælder blandt andet EPCORE DLBCL-2, som undersøger det bispecifikke antistof Tepkinly (epcoritamab) i tillæg til R-CHOP versus R-CHOP alene. Også søsterpræparatet Columvi (glofitamab) afprøves helt fremme i første linje i tillæg til POLARIX-regimet i det igangværende fase III-studie SKYGLO (glofitamab-Pola-R-CHP versus Pola-R-CHP).
Hæmatologisk Tidsskrift: Forventer du at se, at de bispecifikke antistoffer formår at forbedre PFS yderligere sammenlignet med POLARIX og frontMIND?
”Vi har en fornemmelse af, at de bispecifikke antistoffer er mere potente end både Tafa-Len og polatuzumab vedotin. Så der er chance for, at de vil formå at bidrage med en større PFS-forbedring,” siger Thomas Stauffer Larsen.
Han mener dog, at der potentielt kan være mere at hente for patienterne ved at skifte spor og gå andre veje end R-CHOP plus X-vejen.
”Jeg tror, at der kan være mere at hente ved en tidlig PET-responsadapteret behandling, hvor vi meget tidligt i forløbet finder de patienter, som har insufficient respons på R-CHOP – og så skifter dem til et andet regime. Det kunne for eksempel være en CAR-T-behandling, som det aktuelt undersøges i ZUMA23-studiet.”
”Det tror jeg kunne være et bedre studiedesign i forhold til at forsøge at forbedre førstelinjebehandlingen for de knap 40 procent af vores patienter, som ikke har tilstrækkelig effekt af R-CHOP.”
Mere om frontMIND
FrontMIND inkluderede patienter i alderen 18-80 år med nydiagnosticeret intermediær-høj eller højrisiko DLBCL eller HGBL (IPI 3–5, aaIPI 2–3 hvis ≤60 år) og ECOG performance status 0–2. De blev randomiseret 1:1 til Tafa-Len-R-CHOP eller R-CHOP. Det primære endepunkt var investigator-vurderet PFS, mens sekundære endepunkter omfattede eventfri overlevelse (EFS), samlet overlevelse (OS), komplet respons (CR), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhed.
Tafa-Len-R-CHOP forbedrede EFS signifikant, mens CR-raten og ORR var sammenlignelig mellem de to arme.
Andelen af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE) var sammenlignelig i behandlingsarmene (98,6 versus 97,1 procent), mens der blev observeret flere grad ≥3 TEAE’er med Tafa-Len-R-CHOP versus R-CHOP (86,7 versus 76,1 procent). 25,7 procent af patienterne i Tafa-Len-R-CHOP-armen måtte afbryde behandlingen grundet TEAE’er, mens andelen lå på 17,9 procent i kontrolarmen. Dødsfald relateret til TEAE’er sås hos henholdsvis 5,9 procent og 3,8 procent af patienterne. I alt var der færre dødsfald med Tafa-Len-R-CHOP end med R-CHOP (18,5 versus 21,7 procent).
Tafa-Len-kombinationen er EMA-godkendt i recidiv-situationen til patienter DLBCL, som ikke er egnede til transplantation eller behandling med CAR-T-celleterapi.
