Blincyto kan erstatte intensiv kemoterapi hos børn med højrisiko B-ALL

EHA:  Børn med nydiagnosticeret højrisiko B-celle akut lymfoblastær leukæmi får en bedre eventfri overlevelse og færre bivirkninger, når dele af kemoterapien erstattes med Blincyto (blinatumomab).

Det viser resultater fra det randomiserede fase III-studie AIEOP-BFM ALL 2017, som blev præsenteret under Plenary sessions  på den europæiske hæmatologikonference EHA2026 (abstract #S103).

Studiet undersøgte, om to intensive, konventionelle kemoterapiblokke kunne erstattes af to serier blinatumomab hos børn med nydiagnosticeret højrisiko B-celle akut lymfoblastær leukæmi (B-ALL).

“Det ser meget lovende ud. Både når det gælder overlevelsen og bivirkningerne. Patienterne i studiet er de børn, der har den dårligste prognose ved B-ALL. Og selv i den gruppe med ufavorabel cytogenetik eller et utilstrækkeligt respons tidligt i behandlingen ser man en forbedring ved at erstatte kemoterapi med blinatumomab,” siger professor og overlæge Birgitte Klug Albertsen fra Børn og Unge på Aarhus Universitetshospital.

AIEOP-BFM ALL 2017 inkluderede børn med højrisiko B-ALL, hvoraf patienterne havde ugunstige genetiske karakteristika – herunder hypodiploidi eller KMT2A-rearrangement – eller utilstrækkeligt respons på tidlig behandling.

Efter induktion, konsolidering og én intensiv kemoterapiblok blev patienterne randomiseret til enten to serier blinatumomab i stedet for to intensive kemoterapiblokke (n=358) eller fortsat konventionel kemoterapi (n=351). Hver blinatumomab-serie blev kombineret med to doser intratekal methotrexat.

Efter en median opfølgning på 2,9 år var den fireårige eventfri overlevelsesrate (EFS) 83,0 procent i blinatumomab-armen mod 70,3 procent i kemoterapi-armen (HR 0,51; 95% CI 0,35-0,73; p=0,0002).

Ny protokol på vej til danske patienter

Ifølge Birgitte Klug Albertsen giver det god mening at erstatte noget af den intensive og toksiske kemoterapi med blinatumomab hos børn med B-ALL. Det har man også tidligere vist blandt voksne patienter, hvor udviklingen af blinatumomab-baserede behandlinger er længere fremme.

“De voksne får mere toksicitet af kemoterapien, så man har haft et større behov for at gøre noget anderledes. Og selv om man har reduceret den almindelige kemoterapi og givet blinatumomab i stedet, har man alligevel øget overlevelsen,” siger hun.

Danske børn og unge voksne med ALL behandles aktuelt efter den internationale ALLTogether-protokol. I den nuværende protokol gives blinatumomab ikke som standardbehandling ved nydiagnosticeret højrisiko B-ALL, men ifølge Birgitte Klug Albertsen lægger den næste ALLTogether-protokol op til, at kemoterapi reduceres, og at blinatumomab indgår tidligere i behandlingsforløbet.

”Protokollen åbner formentlig først i 2028/29, men tanken er, at vi skal fjerne nogle kemoblokke og give blinatumomab i stedet,” siger Birgitte Klug Albertsen.

Oplægget er, at blinatumomab formentlig vil erstatte kemoterapi allerede efter induktionsbehandlingen.

Kan ændre praksis

Om resultaterne af AIEOP-BFM ALL 2017 kan føre til ændringer af behandlingen, inden den næste ALLTogether-protokol åbner, er endnu ikke afklaret.

“Det er noget, vi diskuterer i øjeblikket. Det er muligt, at der kommer til at ske ændringer for nogle patienter, før vi starter den næste behandlingsprotokol,” siger Birgitte Klug Albertsen.

Hun fortæller også, at danske læger allerede i særlige tilfælde har søgt om og fået lov til at anvende blinatumomab som erstatning for kemoterapi hos patienter med betydelig toksicitet eller særlige risikofaktorer.

Færre tilbagefald

I AIEOP-BFM ALL 2017-studiet var den kumulative incidens af relaps 11,8 procent i blinatumomab-armen mod 21,4 procent (SE 2,9) i kontrolarmen. Isoleret CNS-relaps forekom hos 0,3 procent i blinatumomab-armen (n=1) mod 2,5 procent i kontrolarmen (n=9).

Birgitte Klug Albertsen hæfter sig ved, at der var færre CNS-relapser i blinatumomab-armen.

“Det er lidt overraskende, fordi vi ved, at blinatumomab formentlig ikke virker så godt på CNS-sygdom. Tidligere studier har vist, at blinatumomab kan reducere antallet af knoglemarvsresidiver, men ikke CNS-residiver, Men her ser man faktisk færre CNS-residiver i blinatumomab-armen,” siger hun.

Hun peger på, at det kan hænge sammen med den metode, forskerne har benyttet til at diagnosticere CNS-sygdom.

“Da man har anvendt morfologi til at vurdere CNS-involvering, er der en stor risiko for, at man har underdiagnosticeret antallet, i forhold til hvis der var anvendt flowcytometri,” siger Birgitte Klug Albertsen.

Det betyder, at der kan have været en uens fordeling af patienter med CNS-involvering mellem de to arme.

Reducerede MRD-belastningen

Et sekundært mål i studiet var at opgøre andelen af patienter med utilstrækkeligt respons baseret på minimal residual disease (MRD).

Blandt patienter, som stadig var MRD-positive før randomiseringen, blev MRD-niveauet reduceret hos 76,9 procent i blinatumomab-armen, mens det kun gjaldt for 45,8 procent af patienterne i kontrolarmen (p<0,0001).

10 procent af patienterne havde indikation for stamcelletransplantation, primært på grund af høje MRD-niveauer efter konsolideringen.

Blandt de transplanterede patienter var ’non-relapse’ mortaliteten 16 procent i kontrolarmen (12 af 73 patienter) mod 2,5 procent i blinatumomab-armen (2 af 79 patienter).

Færre infektioner

Bivirkningsprofilerne var meget forskellige i de to behandlingsarme. Der opstod klinisk relevante infektioner hos 69,4 procent af patienterne i kontrolarmen mod 22,8 procent i blinatumomab-armen (p<0,001).

I kontrolarmen blev 10 procent af patienterne desuden indlagt med svær mucositis eller stomatitis mod 0,3 procent i blinatumomab-armen.

16 patienter i kontrolarmen havde i alt 17 livstruende bivirkninger. I blinatumomab-armen blev der rapporteret én livstruende bivirkning, som også var fatal.

Der var til gengæld flere neurologiske bivirkninger i blinatumomab-armen (11,7 procent) end i kontrolarmen (2,9 procent). Cytokine release syndrome (CRS) af grad ≥2 forekom hos 1,1 procent i blinatumomab-armen.