Medicinrådet blæser på det 4. princip

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin

”Som det var planen, gav vi den første dosis super-DARA til en patient d. 22. marts. Det føles magisk at være de første, der giver en ny behandling til et menneske – og det er et meget stort ansvar,” siger Torben Plesner.

Mere effektiv version af daratumumab afprøves for første gang på mennesker

Biotechvirksomheden Genmab har udviklet en ny, modificeret udgave af blockbuster-præparatet Darzalex (daratumumab), der skal afstedkomme et endnu mere effektivt drab på myelomcellerne end foregangsstoffet.

Den første in-human-afprøvning af stoffet, der omtales som super-DARA, har netop fundet sted på Vejle Sygehus.

26. marts 2008 doserede man på Vejle Sygehus den første patient i verden med daratumumab. Antistoffet har sidenhen gået sin sejrsgang, og udgør i dag en grundpille i behandlingen af patienter med fremskreden myelomatose. Nu her 13 år senere satser Genmab så på at kunne gøre sig selv kunsten efter med den nye, modificerede udgave af daratumumab, Hexabody-CD38, i daglig tale refereret til som super-DARA. Og igen er det Vejle Sygehus, der har fået æren af at give den første dosis af antistoffet til et menneske.

”Som det var planen, gav vi den første dosis super-DARA til en patient d. 22. marts. Det føles magisk at være de første, der giver en ny behandling til et menneske – og det er et meget stort ansvar,” siger Torben Plesner, professor ved hæmatologisk afdeling på Vejle Sygehus.

Torben Plesner har stået i spidsen for afprøvningen af daratumumab, og har nu også det overordnede ansvar for afprøvningen af super-DARA på Vejle Sygehus. 

Store forventninger og bekymring

Daratumumab er et humant monoklonalt antistof, der binder sig til CD38-molekylet, som er kraftigt udtrykt på overfladen af myelomceller. Bindingen aktiverer immuncellerne, som initierer et drab på de syge celler. Det nye, eksperimentelle antistof, super-DARA, er også målrettet CD38, men antistoffet er modificeret på en måde, så de enkelte antistofmolekyler finder sammen i grupper, og danner en sekskantet ringstruktur. Den ændrede struktur bevirker, at super-DARA meget mere effektivt aktiverer komplimentsystemet; en gruppe af enzymer, som er i stand til at ødelægge kræftcellerne. 

”Det er ikke alle de patienter, som på papiret er kandidater til daratumumab, som har den ønskede effekt af behandling. Derfor har Genmab arbejdet på at udvikle en modificeret udgave af antistoffet, som virker endnu mere effektivt mod samme target. Det bliver fantastisk spændende at følge udviklingen, og jeg har meget store forventninger til effekten,” siger Torben Plesner.

CD38-molekylet er ikke kun udtrykt på overfladen af myelomceller. Det er også udtrykt på overfladen af flere af kroppens raske celler. En kraftigere aktivering af CD38 indebærer således en risiko for, at angrebet på de raske celler også bliver kraftigere.

”Det har været diskuteret meget i myelomatose-kredse, hvorfor daratumumab ikke giver flere bivirkninger, end det gør. Antagelsen lyder, at det skyldes, at CD38-udtrykket er meget kraftigere på myelomcellerne end på de raske celler – men vi ved ikke, om det er hele forklaringen. Og derfor er det heller ikke uden bekymring at dosere et antistof med forstærket effekt. For vil det betyde, at patienterne kommer til at opleve markant flere alvorlige bivirkninger? Det skal vi til at finde ud af nu,” siger Torben Plesner.

Et forsigtigt skridt ad gangen

Fase I-studiet af super-DARA er designet med forbehold for potentielt alvorlige bivirkninger. Indledningsvis gives antistoffet i meget lave doser til én patient ad gangen. Patienten monitoreres tæt, og først når det er bekræftet, at antistoffet er veltolereret, sættes behandlingen af den næste patient i gang. På Vejle Sygehus modtager patienterne behandlingen med super-DARA på intensivafdelingen, hvor personalet er uddannet til at gribe hurtigt og effektivt ind over for eventuelle bivirkninger.

De hyppigst forekommende bivirkninger til behandling med daratumumab er forbigående feberreaktioner ved indgiften af antistoffet, samt astmalignende symptomer fra luftvejene. Disse bivirkninger er håndterbare. Cellerne i luftvejs slimhinderne har et højt udtryk af CD38 på overfladen, hvilket kan forklare symptomerne herfra.

”Vi forventer umiddelbart at se nogle af de samme bivirkninger ved super-DARA – formentlig kraftigere. Men for at være sikre på, at vi er på forkant med alle former for bivirkninger, tager vi meget hyppige blodprøver fra patienterne, så vi tidligt i forløbet kan opdage og gribe ind, hvis et organ eller en celletype tager skade af behandlingen,” siger Torben Plesner.

Efterspørgsel på nye behandlinger

De patienter, som kandiderer til behandling med super-DARA, er typisk patienter med relapseret/refraktær myelomatose, der har været igennem alle de gængse behandlingstilbud. De senere år er paletten af effektive behandlingstilbud til patienter med fremskreden myelomatose blevet udvidet markant, men det ændrer ikke ved, at sygdommen fortsat meget sjældent kan kureres. Lever patienterne længe nok, vil flertallet således før eller siden stå i en situation, hvor alle standardtilbud er opbrugt.

”Det betyder, at vi stadigvæk har et meget stærkt incitament til at lede efter nye behandlingsmuligheder til patienter med myelomatose. Så længe patienterne ikke bliver helbredt, så fortsætter jagten! Og det ser lyst ud. Super-DARA er bare ét blandt flere nye, lovende behandlingstiltag,” siger Torben Plesner.

Han stiller sig dog skeptisk over for, at et nyt lægemiddel i sig selv kan udgøre den hellige gral. Myelomatose er en kompleks og heterogen kræftsygdom, hvilket, ifølge Torben Plesner, taler for at behandle den med en kombination af flere lægemidler.

”Den strategi har virket i forhold til daratumumab. Her har set, hvordan antistoffet i kombination med andre immunmodulerende stoffer har resulteret i langvarig sygdomskontrol. Jeg tror, at det er vejen frem; at vi trin for trin forlænger overlevelsen som følge af en begavet og velplanlagt kombinationstilgang. Jeg er i det hele taget skeptisk over for det ’moderne påfund’ med præcisionsmedicin. Kræftsygdommes heterogenitet gør, at vi ikke kan slå dem ned med ét præcisionsskud – vi skal gå til dem med et haglbøsseprincip,” siger han.  

Super-DARA er, som nævnt, ét blandt flere nye, lovende behandlingsprincipper til myelomatose, der er under afprøvning på Vejle Sygehus. Afdelingen kører også studier om det bispecifikke antistof epcoritamab samt på et bispecifikt CD16-BCMA-antistof, der til forskel fra de andre bispecifikke antistoffer til myelomatose er NK-celleaktiverende, og derfor forventes at være associeret med mindre risiko for cytokine release syndrom (CRS). Endelig er man i Vejle involveret i et studie på antistoffet BLENREP (belantamab-mafodotin), som er et BCMA-rettet antistof konjugeret med et toxin. Alle behandlingerne testes i tungt forbehandlede myelomatosepatienter, og tegner meget lovende. BLENREP blev i 2020 godkendt til markedsføring af både FDA og EMA.

 

Udskriv Email

Forskningschef: GDPR-reglerne bør laves om

GDPR-reglerne spænder ben for forskningen. Derfor bør de laves om. Det mener Kræftens Bekæmpelses forskningschef Mef Nilbert, hvis forskere har haft virkelig svært ved at løse deres opgaver siden, at EU satte persondataforordningen i kraft tilbage i 2017.

Læs mere ...

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift