Ti år med daratumumab: Stoffet ingen troede på – men som endte med at blive en revolution

I begyndelsen troede ingen på, at et CD38-rettet antistof kunne udrette mirakler ved myelomatose. I år er det ti år siden, at Darzalex (daratumumab) første gang blev markedsført, og den grimme ælling har vokset sig til en svane og transformeret livsudsigten for myelomatosepatienter. I Danmark har professor Torben Plesner været synonym med antistoffets udbredelse; et pionerarbejde, der har krævet kampe og et til tider løst forhold til de nationale retningslinjer.

Året var 2007. Direktionen fra det relativt nystartede dansk-amerikanske biotekfirma Genmab havde samlet en række fremtrædende hæmatologer i København til et advisory board-møde. Dagsordenen var at diskutere et nyt antistof, firmaet havde udviklet og testet i prækliniske studier på laboratoriet i Utrecht i Holland.

I mødelokalet sad blandt andre Genmabs daværende medicinske direktør Ole Baadsgaard og professorerne Paul Richardson og Kenneth Andersen fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston. Også danske Torben Plesner, som dengang var specialeansvarlig overlæge på hæmatologisk afdeling i Vejle, var til stede. Et par år tidligere var han stødt på Paul Richardson ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH, og de fandt hurtigt fælles fodslag.

Genmabs nye medicinske håb var et monoklonalt antistof, som var målrettet CD38-molekylet på overfladen af myelomceller. De tidlige studier havde vist, at stoffet var i stand til at slå myelomceller ihjel i reagensglas, og at celledrabet forgik mere effektivt, når det blev kombineret med de velkendte lægemidler lenalidomid og bortezomib. Hvorvidt antistoffet havde noget for sig, var dog fortsat meget usikkert. Hidtil havde ingen antistoffer vist sig effektive i myelomatose. Og så var der spørgsmålet om bivirkninger.

”Da jeg fik ordet på mødet, indledte jeg med en længere bekymringstale. CD38-molekylet er rigtig nok udtrykt i høj grad på overfladen af myelomceller, men det er også til stede på overfladen af stort set alle andre celler i vores krop. Kort før mødet i København havde jeg nærlæst en artikel i Blood, som kraftigt advarede imod at targetere CD38 af frygt for alle de potentielle bivirkninger, det kunne føre med sig,” siger Torben Plesner.

Genmab delte bekymringen. Og stemningen i de regulatoriske myndigheder var også anspændt. Bare et år tidligere havde seks raske unge mænd fra Storbritannien fået livstruende multiorgansvigt og varige mén efter, at de i et fase I-studie havde fået et nyt CD28-antistof (TGN1412). Katastrofen var en advarsel om, hvor galt det kan gå. Men Genmab gav ikke slip. Firmaet nærede et stædigt håb til deres nye lægemiddelkandidat, og så var aktiekurserne ikke just på himmelfart i 2007. Der var brug for en succes!   

”Dengang levede myelomatosepatienter, som var dobbelt-refraktære (med tilbagefald efter lenalidomid og bortezomib red.) ikke mere end ni måneder. Det var en trist situation, og der var ikke udsigt til, at det ville ændres foreløbig. Så da Genmab efter min advarsels­tale sagde ”vi gør det alligevel”, så sagde jeg: Okay, hvis I sørger for, at sikkerheden er i orden, så er jeg med. Men jeg havde – ligesom de fleste andre – ikke de store forventninger,” siger Torben Plesner.

Meget langsom opstart

Mødet blev startskuddet til dét, der siden skulle vise sig at blive et af de største medicinske eventyr i nyere tid. First-in-human fase I/II-studiet GEN501 blev sat i gang, og Vejle Sygehus blev udvalgt til at være det første site i verden, som skulle give daratumumab, som antistoffet hed, til en patient med myelomatose. Torben Plesner var med til at skrive protokollen til GEN501 og det følgende GEN503-studie, hvor daratumumab blev kombineret med lenalidomid og dexamethason.

”Vi satte alle sejl til for at maksimere sikkerheden på vores afdeling. Modsat Rigshospitalet, der også dengang kørte helt tidlige lægemiddelstudier, havde vi ikke en fase I-afdeling i Vejle. Vi indlagde forsøgspatienter på intensivafdelingen. Vi havde ikke råd til at drive et fase I-afsnit. Men det fungerede, og Lægemiddelstyrelsen gav grønt lys,” siger Torben Plesner.

GEN501 havde som primært formål at undersøge sikkerheden ved daratumumab monoterapi hos patienter med myelomatose, der havde fået mindst to tidligere linjer. Sekundært skulle studiet etablere den maksimalt tolererede dosis samt evaluere effekten af antistoffet.

”De patienter, vi inkluderede i GEN501, var svært syge og havde været igennem rigtig mange tidligere linjer. Intet virkede længere. De var meget motiverede for at gøre noget, der – hvis ikke det gavnede dem selv – forhåbentlig kunne gavne andre patienter på sigt. De var utroligt tapre,” siger Torben Plesner. 

Dosis-eskalationskohorten i GEN501 inkluderede 32 patienter. De første patienter fik daratumumab i så lave doser (0,005 mg/kg), at det med Torben Plesners ord nærmest svarede til at få en injektion med rent vand.   

”Vi gik utrolig forsigtigt til værks. Indledningsvis ventede vi tre uger fra, at vi gav den første infusion, til vi gav den næste. Og dosisøgningen fra en patientgruppe til den næste skete i små trin og med lang observationstid. Det tog en krig – og der var absolut ingen tegn på effekt i starten,” siger Torben Plesner.

Der sås ingen alvorlige bivirkninger, men en del patienter fik astmalignende reaktioner. Det blev nødvendigt at give binyrebarkhormon, og det betød, at protokollen måtte revideres og en tur forbi myndighederne igen. Det forsinkede processen yderligere, og efter fire år havde GEN501 blot inkluderet 23 patienter.

Pludselig gik det stærkt

I december 2011 præsenterede overlæge Peter Gimsing (i dag professor emeritus red.) fra Rigshospitalet de første præliminære sikkerhedsdata fra GEN501 ved ASH-mødet i San Diego.

”Der var absolut ingen interesse for studiet. Historikken med antistoffer til myelomatose og en massiv skepsis over for CD38 som target lå tykt i luften. Alt talte imod – og de indledende data blev forbigået i total stilhed. Der var nul citationer af præsentationen efter mødet,” husker Torben Plesner.

Men så begyndte der at ske noget. Året efter på ASH-mødet i Atlanta var forfatterne klar med nye GEN501-data, som denne gang inkluderede respons. Og de viste stik imod de flestes forventning, at en betydelig andel af de patienter, som fik daratumumab 2,0 mg/kg eller mere, oplevede et fald i M-komponenten.

”Så skal jeg ellers love for, at der opstod interesse. Daratumumab virkede! Det var en sensation, at et antistof viste effekt ved myelomatose. Studiet blev citeret vidt og bredt, og så gik det ellers stærkt med at rekruttere patienter til ekspansionsdelen. Nu ville forskergrupper verden over med på vognen,” siger Torben Plesner.

Ekspansionskohorten i GEN501 inkluderede 72 patienter, der blev behandlet med daratumumab monoterapi (16 mg/kg). Resultaterne blev publiceret i New England Journal of Medicine i 2015, hvilket var usædvanligt, da tidsskriftet ellers ikke havde tradition for at publicere data fra fase I-studier. Sideløbende blev et parallelt udført amerikansk studie (SIRIUS) publiceret i The Lancet. GEN501 og SIRIUS viste meget overensstemmende resultater, og data fra studierne blev poolet og publiceret i Blood i efteråret 2015.

”Patienterne fik en samlet overlevelse på cirka 20 måneder. Det skal holdes op imod de ni måneder, som jo ellers var den forventede overlevelse dengang. Og så var var daratumumab virkelig veltolereret. Vi så milde astmalignende reaktioner, især hos patienter, der havde kronisk bronkitis. Ellers så vi ingen af de bivirkninger, vi havde frygtet. Det er til dato et mysterium, hvorfor daratumumab ikke er mere toksisk, end det er,” siger Torben Plesner.

Når data fra GEN501-SIRIUS stratificeredes efter respons, sås det, at 31 procent af patienterne var responders (fald i M-komponent) med en samlet overlevelse (OS) på >20 måneder. 17 procent havde ingen effekt, og fik hurtigt tilbagefald. De havde en OS på 3,7 måneder. De resterende patienter fik ikke et fald i M-komponent, men levede alligevel markant længere med en OS på 18,5 måneder. 

”Den sidste gruppe var i min optik den mest interessante. Daratumumab bremsede sygdomsudviklingen, selvom tumorcellerne ikke blev slået ihjel,” siger Torben Plesner. 

Godkendelser på stribe

GEN501-SIRIUS førte til den accelererede markedsføringstilladelse, FDA udstedte i november 2015 – blot én måned efter artiklen i Blood. Daratumumab blev første gang godkendt til myelomatosepatienter, som havde fået mindst tre tidligere linjer, herunder en proteasomhæmmer og et immunmodulerende lægemiddel, eller var refraktære over for begge disse lægemiddelgrupper. Antistoffet fik handelsnavnet Darzalex.  

”FDA var lynhurtige til at godkende daratumumab, da data først forelå. Og de havde åbenlyst et stort fokus på antistoffet op til. Ved ASH 2014 præsenterede jeg data på daratumumab monoterapi for responders fra GEN501 og SIRIUS. Der var stort fremmøde, og én af de chairmen, der styrede sessionen, var FDA-direktør,” siger Torben Plesner. 

EMA var mere forbeholden. Formentlig med reference til økonomi, vurderer Torben Plesner. Tilbage i 2016 havde daratumumab en listepris på omkring 740.000 kroner for det første halve års behandling og herefter godt 585.000 kroner per år. I slutningen af 2016 fik daratumumab monoterapi dog begrænset markedsføringstilladelse i EU, og året efter blev der givet fuld tilladelse. I Danmark blev der åbnet for adgangen i 2016.

Nogle år forinden de første markedsføringstilladelser blev udstedt, havde Genmab indgået en global aftale med firmaet Janssen vedrørende udvikling og kommercialisering af daratumumab. Aftalen var ifølge Torben Plesner i den grad med til at skubbe på udviklingen.

”Genmab gjorde et fantastisk stykke pionerarbejde med de første tidlige kliniske studier (501 og 503 red.). Men Janssen kom ind med helt andre muskler og en anden erfaring. De igangsatte deres egne studier med daratumumab i alle tænkelige kombinationer og linjer. Udbyttet skulle maksimeres,” siger Torben Plesner.

Desuden var det Janssens bedrift at ændre daratumumab fra intravenøs til subkutan administration, hvilket gjorde behandlingen lettere at håndtere, reducerede risikoen for luftvejsreaktioner og muliggjorde, at der i dag kan eksperimenteres med daratumumab som hjemmebehandling. 

Fantastisk transformation

Allerede i 2016 rapporterede det første randomiserede fase III-studie (POLLUX) af daratumumab sammen lenalidomid og dexamethason (D-Rd) primære data og viste en signifikant forlængelse af den progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med Rd alene hos patienter med relaps eller refraktær myelomatose. Og ved længere tids opfølgning også en signifikant OS-fordel. Samme år rapporterede fase III-studiet CASTOR, der havde testet daratumumab plus bortezomib og dexamethason (D-Vd) versus Vd alene, også primære data. Og ligesom POLLUX demonstrerede CASTOR en signifikant forlængelse af PFS og OS.

Studierne var de første, som kunne demonstrere en OS-fordel i relaps eller refraktær myelomatose med et behandlingsregime, der indeholdt daratumumab. Begge behandlingskombinationer blev markedsført i USA allerede i slutningen af 2016 og kort efter også i EU.

At der blev skruet op for tempoet de år, mærkede Torben Plesner på egen krop. Hans involvering i udviklingen af daratumumab og de tidlige afprøvninger af antistoffet på Vejle Sygehus havde gjort ham til et kendt navn – også uden for landets grænser.

”Det var dejligt at være i. Jeg kunne godt lide, at der var fart på. Jeg rejste meget til møder og kongresser. Jeg fik et kæmpe netværk, og det var spændende at være med lige dér, hvor udviklingen skete,” siger han.  

”Da jeg startede som læge, var det forfærdeligt at få myelomatose. Det var udsigtsløst. Det var en dødsdom, og det var utrolig pinefuldt. Patienterne fik knogledestruktioner, og mange var sengeliggende det meste af tiden. Og pludselig stod vi midt i revolutionen – en fantastisk transformation af patienternes livsudsigter både med hensyn til levetid og livskvalitet. Det er jeg stolt af og taknemmelig for at have været en del af.”

Det hæsblæsende tempo var dog ikke altid lige foreneligt med at være nærværende på hjemmefronten. 

”Min kone synes nok, at den periode var mindre sjov. Men hun tålte det. Og hun var god til at hive mig ned på jorden igen, når hun mente, at jeg fra tid til anden havde brug for at blive ’justeret’ lidt.”  

Modvind på hjemmefronten

Hvor Torben Plesners daratumumab-eventyr gjorde ham eftertragtet og ombejlet uden for landets grænser, var han ikke just afholdt af alle sine danske kolleger. 

”Jeg var i konstant modvind de år – det kan vist roligt antydes,” siger Torben Plesner.

Daratumumab var ikke det eneste nye dyre lægemiddel mod myelomatose, der blev tilgængeligt i Danmark i de år. Også Kyprolis (carfilzomib) og Empliciti (elotuzumab) blev sendt på markedet. Det kunne aflæses på budgetterne, hvor myelomatoseområdet stod for den mest markante stigning i de samlede medicinudgifter. Især i Vejle var udgifterne på himmelflugt. Opgørelser fra Amgros viste, at Region Syddanmark stod for tre fjerdedele af forbruget af daratumumab i Danmark.

”Vi havde store udgiftsstigninger på medicinbudgettet i Vejle og gentagne diskussioner med sygehusledelsen. De faldt heldigvis ud til fordel for patienterne. Sygehusdirektøren havde det synspunkt, at hvis det gavnede patienterne, skulle vi gøre det. En holdning min nærmeste chef også delte. I Vejle havde vi været aktive med kliniske protokoller og havde erfaring med de nye lægemidler. Derfor foregik implementeringen hurtigt her. Jeg overlevede i Vejle. Det havde jeg nok ikke gjort mange andre steder,” siger Torben Plesner.

Tidligere Medicinrådsformand og lægefaglig vicedirektør på Herlev-Gentofte Hospital Steen Werner Hansen var én af dem, der var erklæret modstander af Torben Plesners metoder. Og i en artikel i Dagens Medicin fra maj 2017 eksploderede det for alvor. Steen Werner Hansen gjorde det klart, at han mente, at Vejle havde et overforbrug, og at Torben Plesner – og enkelte andre – ikke fulgte de nationale retningslinjer. ”Forbruget af daratumumab i Syddanmark er så meget højere end i resten af landet, at det ikke kan være som følge af nationale retningslinjer for brugen. Torben Plesner har selv været med til at udvikle daratumumab, og jeg kan frygte, at hans præferencer præges af for stærke bindinger til producenten,” lød det blandt andet. 

Torben Plesner udtalte sig også i artiklen. Med reference til overlevelsestal fra Dansk Myelomatose Database plæderede han for, at ibrugtagningen af ny medicin – og som følge heraf øgede udgifter – havde en direkte sammenhæng med en bedre overlevelse. Den holdning står han fortsat på mål for i dag.

Smidt på porten

Fulgte I altid de nationale kliniske retningslinjer i Vejle, når I behandlede patienter med myelomatose?

”Patienter med myelomatose kom fra hele landet for at få daratumumab og andre nye behandlinger i Vejle i de år. Vi reddede deres liv, og gav dem mange gode år sammen med deres familier. Vi gjorde det med støtte fra hospitalsledelsen. Men nej, vi fulgte ikke retningslinjerne. Det gjorde vi ikke. Det var en svær tid. Der var mange, der var ude efter min skalp og gerne så mig smidt på porten,” siger Torben Plesner.

Hvorfor mente du, at det var i orden at afvige fra de nationale kliniske retningslinjer?

”Medicinrådet har til opgave at rådgive om, hvad der er rationelt at gøre ud fra faglige og økonomiske hensyn. Men der er et stort spring derfra og så til at sige, at ingen læge må afvige fra retningslinjerne, hvis lægen har en patient med særlige behov. Jeg respekterer, at vi har brug for et prioriteringsorgan, men det skal ikke tage stilling til enkeltpatienters behandling. Det er at overtræde al sømmelighed,” siger Torben Plesner.

”Og så har jeg nok også en antiautoritær holdning til tingene. En 68’er oprørsmentalitet, tænker jeg.”

Du havde tætte relationer til industrien og til mange af de mennesker, som havde været med til at udvikle daratumumab. Havde beskyldningerne om, at du havde for stærke bindinger til producenten, noget på sig – det store forbrug af daratumumab i Region Syddanmark taget i betragtning?

”Det handler om at værne om sin integritet og kunne se sig selv i øjnene. Ellers bliver du spist af industrien. Jeg havde nære bånd til de mennesker, der arbejdede med daratumumab kommercielt. Vi spiste middage og rejste. Men det har aldrig været svært at trække en linje. Vi har gode regler for samarbejde med industrien herhjemme, og dem har jeg altid fulgt. Jeg er aldrig blevet spist,” siger Torben Plesner.   

”Daratumumab var en katalysator for udviklingen af forskningsafdelingen i Vejle. Når vi kørte studier med lægemidlet, blev udgifterne dækket. Det gav et penge-flow ind i afdelingen og økonomi, der gjorde det muligt at ansætte. Det var klart en fordel for mig, at jeg fik penge til at opbygge en klinisk stab, men det gav mig ikke penge til eget forbrug.” 

En vidunderlig rejse

I juni 2019 markedsførte FDA daratumumab i kombination med lenalidomid og dexamethason (D-Rd) i første linje til myelomatosepatienter, som var uegnede til autolog stamcelletransplantation. Det skete på baggrund af blandt andet PFS-data fra fase III-studiet MAIA. Efter længere tids opfølgning viste D-Rd-regimet desuden en signifikant længere median OS med 33 procents reduktion i risiko for død sammenlignet med Rd alene.  

Kort efter gav FDA grønt lys til, at også transplantationsegnede patienter kunne få daratumumab-induktion. Antistoffet blev markedsført i en firestofkombination med bortezomib, thalidomid og dexamethason (VTd) på baggrund af fase III-studiet CASSIOPEIA. I juli 2024 fik samme patientgruppe adgang til endnu et firestof-induktionsregime, da FDA godkendte daratumumab plus bortezomib, lenalidomid og dexamethason (D-VRd) på baggrund af data fra fase III-studiet PERSEUS.

I samme periode blev daratumumab godkendt til den sjældne sygdom AL-amyloidose, som er beslægtet med myelomatose. Også her viste antistoffet sig at have stor betydning for patienternes prognose. 

”For mig at se er den kombination af daratumumab, lenalidomid og dexamethason, som blev undersøgt først i GEN503 og siden MAIA, til dato den mest simple og effektive behandling med daratumumab. Den er enormt veltålt – også hos ældre patienter over 75 år, som der jo er langt flest af i klinisk praksis,” siger Torben Plesner.

”Vi har netop publiceret OS-data med syvårs-opfølgning. De viser, at patienterne i D-Rd-armen har en median OS på godt 93 måneder, mens den er godt 34 måneder i kontrolarmen. Stratificeres patienterne efter alder, så er den mediane OS endnu ikke nået for patienter under 70 år eller patienter på 70 til 75 år, mens patienterne over 75 år har en median OS på godt 72 måneder. De ældste patienter over 75 år kan altså se frem til at leve mediant seks år med en malign sygdom. Det er jo nærmest længere end baggrundsbefolkningen.”

Behandlingen med D-Rd blev i maj i år anbefalet herhjemme efter at have fået afslag i Medicinrådet i januar 2023 og januar 2024. Danske myelomatosepatienter har i skrivende stund ikke adgang til et daratumumab-holdigt firestofregime.

”Det har været en vidunderlig rejse at være med på. Daratumumab har sikret et utal af patienter et langt liv med god livskvalitet. Indtil jeg ser data for en behandling, der kan forlænge overlevelsen lige så meget som daratumumab, så mener jeg, at antistoffet bør tilbydes alle patienter med nydiagnosticeret myelomatose og amyloidose i en tre- eller firestofkombination,” siger Torben Plesner.

”I Vejle går der stadig patienter, som endnu ikke har haft tilbagefald, selvom det er snart ti år siden, at de fik daratumumab første gang. Måske er de helbredt? Jeg ved det ikke, og personligt ville jeg ikke turde stoppe deres behandling. Én gang myelomatose, altid myelomatose.” 

Tidligere i år stoppede Torben Plesner som læge og skiftede kontoret på Vejle Sygehus og professoratet ved Syddansk Universitet ud med en tilværelse som pensionist.