For første gang: FDA har godkendt medicinsk behandling til højrisiko SMM

De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA har for nylig godkendt Darzalex (daratumumab) til patienter med højrisiko smoldering myelomatose (SMM). Det er første gang en medicinsk behandling godkendes til patienter, der endnu ikke har aktiv myelomatose.

FDA's godkendelse baserer sig på data fra fase III-studiet AQUILA, som har undersøgt effekt og sikkerhed ved daratumumab i en subkutan formulering (Darzalex Faspro red.) versus en ’watch and wait’-strategi blandt patienter med højrisiko SMM. Hidtil har ’watch and wait’-strategien været standard ved højrisiko SMM, og er således også den tilgang, der anbefales i de danske guidelines.

AQULIA har tiltrukket sig megen opmærksomhed og skabt debat rundt omkring i myelomatose-miljøerne. Det er det første fase III-studie til dato, der har ført til godkendelse af medicinsk behandling ved højrisiko SMM. Resultaterne viser, at behandling med daratumumab signifikant reducerede risikoen for progression til aktiv myelomatose, men strategien indebærer en risiko for overbehandling, lyder bekymringen. 

”Studiet rammer ned i en rigtig svær problemstilling. Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter. Og med ét går patienterne fra at være i observation hver tredje eller sjette måned til at få behandling hver måned. Det er med til at gøre dem syge – om ikke andet psykisk. Og for mange vil det være uden grund.”

Sådan sagde Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X i Odense, til Hæmatologisk Tidsskrift kort tid efter, at de primære data fra AQULIA blev præsenteret ved de amerikanske hæmatologers årsmøde (ASH) i 2024.

Vanskelig problemstilling

I samme artikel adresserede Charlotte Toftmann Hansen også den definition af højrisiko SMM, som anvendes i AQUILA. Her defineres højrisiko SMM som en tilstedeværelse af klonale plasmaceller i knoglemarven på ≥10 procent samt ≥1 risikofaktorer. Den definition matcher ikke dén danske myelomatose-læger gør brug af, og det gør det svært at gennemskue data, sagde hun. Endelig stillede Charlotte Toftmann Hansen sig spørgende over for, hvad det betyder for det videre behandlingsforløb, at patienterne allerede har fået daratumumab, inden de udvikler aktiv sygdom.

”Vi ved, at daratumumab i både første og anden linje til patienter med aktiv myelomatose er en virkelig god behandling, som vi meget gerne vil kunne give til vores patienter. Studiet her siger ikke noget om, hvad det betyder for det videre forløb, at patienterne har fået daratumumab på et tidligere tidspunkt. Men man kan frygte, at det påvirker overlevelsen negativt, fordi vi ikke længere kan bruge daratumumab i de efterfølgende behandlingslinjer,” sagde hun.

Læs mere om Charlotte Toftmann Hansens kommentarer til AQULIA her.

Til debat i ODAC

AQULIA har også været diskuteret i FDA’s rådgivende komité Oncology Drug Advisory Committee (ODAC). På et møde i maj i år blev studiet således debatteret, og her stillede flere ODAC-medlemmer spørgsmål til blandt andet benefit-risk-balancen og måden risikogrupperne er klassificeret i studiet. Diskussionen endte ud i en afstemning, hvor seks ODAC-medlemmer stemte for og to imod, at data fra AQUILA var favorable og understøttede behandling med daratumumab ved højrisiko SMM. Afstemningen var et led FDA’s endelige godkendelse af behandlingen.   

Daniel Spratt var ét af de ODAC-medlemmer, der stemte for. Han er professor i radioonkologi ved University Hospital Seidman Cancer Center, og han forklarede sin positive stemme på følgende måde: 

”Jeg nåede frem til, at alle endepunkter (i studiet red.) reelt favoriserer interventionen (daratumumab red.). Der er tale om kræft, som er en ondartet, så – selvom det er på et tidligere stadie – er det en reel tilstand med høje progressionsrater,” sagde han efter afstemningen. Udtalelsen er gengivet i Targeted Oncology.

Læs mere om den diskussion, der pågik på ODAC-mødet her.  

Mere om AQUILA

AQUILA har inkluderet 390 patienter med højrisiko SMM. De blev randomiseret 1:1 til enten daratumumab (n=194) eller aktiv monitorering (n=196). Patienterne i daratumumab-armen modtog 39 behandlingsserier i 36 måneder eller behandling indtil sygdommen progredierede til aktiv myelomatose. 

Ved en median opfølgning på 62,5 måneder var risikoen for sygdomsprogression eller død reduceret med 51 procent med daratumumab sammenlignet med ’watch and wait’. Ved data-cutoff var der registreret 15 dødsfald i daratumumab-armen og 26 dødsfald i kontrolarmen. Ved fem år var den samlede overlevelses (OS)-rate 93 procent i daratumumab-armen versus 86 procent i kontrolarmen. 

I studiet er den mediane tid fra randomisering til opstart af førstelinje-myelomatosebehandling opgjort. Data viser, at den ikke var nået i daratumumab-armen versus 50,2 måneder i kontrolarmen (HR= 0,46; 95% CI 0,33-0,62; numerisk P <0,0001). På tidspunktet for data-cutoff havde 33 procent af patienter i daratumumab-armen og 52 procent i kontrolarmen (n=102) påbegyndt førstelinje-myelomatosebehandling.

Bivirkninger inkluderede grad 3 og 4 hypertension, hvilket blev observeret hos 5,7 procent af patienterne i daratumumab-armen og 4,6 procent i kontrolarmen. 24 procent af patienterne fik alvorlige infektioner med pneumoni som den mest almindelige (8,5 procent), viser data fra en samlet sikkerhedsanalyse.