Myelomatose-læger om MajesTEC-3: Det er stærkt overbevisende resultater
ASH: Efter knap tre års opfølgning viser kombinationen af Tecvayli (teclistamab) plus Darzalex (daratumumab) en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) med en hazard ratio (HR) på 0,17 sammenlignet med standardbehandling hos myelomatosepatienter, der har fået 1-3 tidligere linjer. Det er data, der har været ventet med spænding – og de skuffer bestemt ikke, lyder det fra flere danske myelomatose-læger.
Kombinationen af teclistamab og daratumumab (Tec-Dara) er afprøvet i det randomiserede fase III-studie MajesTEC-3, som har inkluderet patienter med relaps eller refraktær myelomatose. Det er det første fase III-studie til dato, der rapporterer data på behandling med et bispecifikt antistof i myelomatose. De initiale data blev præsenteret ved LBA-sessionen på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #LBA-1).
Flere danske centre har inkluderet patienter i MajesTEC-3, og forventningerne til resultaterne har været høje.
”Vi har set frem til at få de første resultater fra MajesTEC-3 med stor spænding – og det har patienterne også. Vi har haft en klar fornemmelse af, at kombinationen af teclistamab og daratumumab var rigtig effektiv – og det får vi nu i den grad bekræftet. 83 procent af patienterne var fortsat i live og progressionsfrie efter knap tre år, og må forventes at være på behandlingen i mange flere år fremover. Det er virkelig flotte data,” siger Sarah Leeth Farmer, læge og daglig leder ved Hæmatologisk Forskningsenhed på Sygehus Lillebælt i Vejle.
Sygehus Lillebælt i Vejle er ét af de danske sites, som har inkluderet patienter i MajesTeEC-3. Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetssygehus har ligeledes bidraget med patienter, og her bliver resultaterne også modtaget med stor begejstring.
”Behandlingen med Tec-Dara viser imponerende resultater ved første til tredje relaps. Patienterne klarer sig markant bedre på Tec-Dara, end de gør på standard-alternativerne. Det er meget overbevisende resultater på progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse – uden særligt øget risiko for grad 3/4-infektioner,” siger Ida Bruun Kristensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital samt forperson for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG).
Bliver ny standard
MajesTEC-3 har inkluderet 587 patienter med myelomatose, som havde fået 1-3 tidligere behandlingslinjer (LOTs), inklusiv en proteasomhæmmer og lenalidomid (det var et krav for inklusion, at patienter med én LOT var refraktære over for lenalidomid), og som var progredieret under eller efter seneste LOT. Patienter, som tidligere havde fået BCMA-rettet behandling eller var refraktære til anti-CD38-behandling var ekskluderet fra studiet. Patienterne blev randomiseret 1:1 til Tec-Dara eller til standardbehandling med enten daratumumab plus pomalidomid og dexamethason (DPd) eller pomalidomid plus bortezomib og dexamethason (PVd). Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), og sekundære endepunkter inkluderede komplet respons eller bedre (≥CR), samlet respons (ORR), minimal residual sygdom (MRD)-negativitet (10-5), samlet overlevelse (OS), tid til forværring af symptomer (MySIm-Q) og sikkerhed.
Ved median followup på 34,5 måneder demonstrerede Tec-Dara en signifikant forbedret PFS versus DPd eller DVd (HR=0,17; 95% CI 0,12-0,23) 90 procent af de Tec-Dara-patienter, som var i live ved seks måneder, var fortsat i live ved 30 måneder.
I abstractet konkluderes det, at Tec-Dara repræsenterer en ny standardbehandling for patienter med relaps eller refraktær myelomatose allerede efter første tilbagefald. Den konklusion er Sarah Leeth Farmer enig i.
”Jeg er overbevist om, at Tec-Dara bliver ny standard. Og studiedata taget i betragtning kunne det meget vel blive allerede efter første tilbagefald. Jeg kunne forestille mig, at firmaet snarest søger om godkendelse hos myndighederne. Der pågår en række studier med tilsyneladende effektive kombinationsregimer til samme patientgruppe, og her kan det være en fordel at være det firma, der søger først,” siger hun.
Den mediane tid til forværring af symptomer var ikke nået med Tec-Dara, mens den var 39,9 måneder med DPd eller DVd (HR=0,50; 95% CI 0,34-0,72; P=0,0002). Ved data-cutoff var 49,4 procent af studiepopulationen fortsat i behandling (Tec-Dara, 71,0 procent; DPd eller DVd 28,3 procent). Den mediane behandlingsvarighed var dobbelt så lang med Tec-Dara versus DPd eller DVd (32,4 måneder versus 16,1 måneder).
Konkurrerende strategier
Hvis Tec-Dara bliver godkendt til lenalidomid-refraktære myelomatosepatienter efter første tilbagefald, vil behandlingen skulle konkurrere med en anden potent andenlinje-strategi, nemlig CAR-T-celleterapi. Hvordan de to behandlingsregimer kommer til at positionere sig over for hinanden er et spørgsmål, der fortsat venter på at blive besvaret.
”Hvordan vi kan indpasse Tec-Dara i den nuværende algoritme, hvor BCMA-rettet CAR-T-celleterapi figurerer som behandlingsstandard for lenalidomid-refraktære myelomatosepatienter efter første tilbagefald, må vi vurdere. Måske bliver Tec-Dara et behandlingsalternativ i anden+ linje til de patienter, der ikke er kandidater til en CAR-T-behandling? Eller for patienter med ekstramedullær sygdom? Under alle omstændigheder håber jeg, at vi i Danmark får lov at ibrugtage behandlingen på et tidspunkt,” siger Ida Bruun Kristensen.
Sarah Leeth Farmer tilføjer:
”Hvis valget mellem CAR-T-celleterapi og Tec-Dara skulle drives af data, skulle man jo sætte et studie op, hvor de to strategier blev holdt op imod hinanden. Men det kommer formentlig ikke til at ske. Så jeg tror snarere, at valget bliver et spørgsmål om rette behandling til rette patient, og vil handle om patientens præferencer, bivirkninger og behandlingstilgængelighed,” siger hun.
Taler ind i dansk debat
Det er vanskeligt at sige teclistamab uden at sige infektioner. Nyere studier og real world-opgørelser viser, at alle myelomatosepatienter, der får BCMA-rettet CAR-T-behandling eller bispecifikke antistoffer udvikler svær immundefekt, og derfor er i stor risiko for infektioner. I et litteratur-review publiceret i Hematology i 2025 konkluderes det, at 56 procent af myelomatosepatienter i behandling med BCMA-rettede bispecifikke antistoffer fik infektioner, heraf var 24 procent indlæggelseskrævende (grad 3) eller livstruende (grad 4).
I MajesTEC-3 sås grad 3 og grad 4 infektioner hos henholdsvis 54,1 procent og 43,4 procent af patienterne i Tec-Dara-armen. Andelen af nyopståede grad ≥3 infektioner faldt over tid. Reduktionen var sammenfaldende med, at patienter efter sjette serie overgik fra at få teclistamab hver anden uge til at få det hver fjerde uge.
”Det mønster vi ser i MajesTEC-3 stemmer fint overens med den fornemmelse vi har siddet med i klinikken, når vi har behandlet patienter med teclistamab monoterapi. Det går godt, og infektionerne mindskes, når vi giver IgG-profylakse og overgår til at administrere teclistamab hver fjerde uge,” siger Ida Bruun Kristensen.
”Her og nu tænker jeg, at data er et godt argument for mindre hyppig teclistamab-dosering som standard. Medicinrådet revurderer aktuelt vejledningen vedrørende immunglobulin. Jeg håber, at IVIG-profylakse ved BCMA-rettede bispecifikke antistoffer godkendes som primærprofylakse i tråd med MajesTEC-3-protokollens anbefalinger og internationale guidelines.”
Af Medicinrådets gældende immunglobulin-vejledning fremgår det, at understøttende immunglobulin (Ig) hos patienter med hæmatologisk sygdom først skal startes op efter svære eller tilbagevendende infektioner. I en artikel i Hæmatologisk Tidsskrift, som blev bragt i oktober i år, har flere danske myelomatose-læger for rettet kritik af anbefalingen. ”Hvis vi følger anbefalingerne og venter på, at patienterne rammes af én eller flere alvorlige infektioner, så risikerer vi i værste fald at sætte deres liv i fare,” lød det blandt andet.
”Vi har været på en rejse med de BCMA-rettede behandlinger, og vi har over tid lært at håndtere risikoen for infektion med understøttende immunglobulin. Vores erfaringer og resultaterne fra MajesTEC-3 understreger vigtigheden af at få lov at give immunglobulin som primærprofylakse,” siger Sarah Leeth Farmer.
Mere om MajesTEC-3
Patienterne i MajesTEC-3 havde en medianalder på 64 år (25-88), og de havde median fået to LOTs forud for inklusion. Patienterne i Tec-Dara-armen modtog 28-dages serier af teclistamab (1,5 mg/kg QW i serie 1-2; 3 mg/kg Q2W i serie 3-6; og 3 mg/kg Q4W i serie 7+) sammen med daratumumab doseret efter den godkendte schedule. DPd eller DVd blev ligeledes administreret efter de godkendte schedules.
Andelen af grad 3/4 behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) var 95,1 procent i Tec-Dara-armen versus 96,6 procent i SOC-armen. Alvorlige TEAEs sås hos 70,7 procent i Tec-Dara-armen versus 62,4 procent i SOC-armen. Infektioner af enhver grad blev observeret hos 96,5 procent af patienterne i Tec-Dara-armen og 84,1 procent i SOC-armen. Grad 3/4 infektioner sås hos henholdsvis 54,1 procent og 43,4 procent. CRS-raten var 60,1 procent (alle grad 1 eller 2) og ICANS-raten var 1,1 procent med Tec-Dara.
