Nyt studie åbner black box: Særlig mekanisme kan være essentiel for udviklingen af myelomatose

Indtil nu har viden om, hvorfor nogle personer med forstadier til myelomatose udvikler aktiv sygdom, mens andre ikke gør, været meget begrænset. Et nyt studie indikerer, at plasmacellernes evne til at udløse cellulær senescens (dvale) spiller en afgørende rolle for sygdomsudviklingen. Fundet kan få store implikationer – men der er fortsat mange ubesvarede spørgsmål.

Det nye studie er et samarbejde mellem amerikanske og danske forskere, og den viden, det har frembragt, kan vise sig at få stor betydning for monitorering og behandling af personer med myelomatose fremadrettet, siger Thomas Lund, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og medforfatter til studiet.

”I dag mangler vi viden om, hvorfor nogle personer med myelomatose progredierer, mens andre ikke gør. Og i og med, at vi ikke har den viden, så kan vi ikke undgå, at nogen bliver behandlet for sent, andre for tidligt – og andre igen bliver måske behandlet unødvendigt. Det er et kæmpestort problem, som vi meget gerne vil finde en løsning på. Fundene fra det nye studie tyder på, at vi begynder at få et kig ind i denne her ’black box’ – det er bestemt værd at forfølge.”

I dag vurderes patienter med nydiagnosticeret myelomatose ud fra de udvidede CRAB-kriterier (SLIM-CRAB-kriterierne), som afgør, hvorvidt der er indikation for opstart af behandling.

”Patienter, som opfylder et eller flere kriterier, har en risiko på 80 procent for at udvikle myelomatose inden for to år. Så når vi træffer valg om at igangsætte behandling, baserer vi i dag vores beslutninger på statistik – og vi kan ikke med sikkerhed sige, at det vil være det rigtig for den patient, vi sidder overfor. Vi risikerer at komme til at overbehandle nogle patienter,” siger Thomas Lund.   

Det nye studie ser på, hvorvidt det er muligt at identificere forandringer, som meget tidligt kan prædiktere risiko for myelomatose. Myelomatose er altid forudgået af monoklonal gammopati (MGUS) eller smoldering myelomatose (SMM). Det er asymptomatiske tilstande, men MGUS- og SMM-plasmaceller udviser de samme primære onkogene afvigelser som maligne plasmaceller. De forårsager imidlertid ikke den organskade, som er definerende for proliferativ sygdom. MGUS øger risikoen for at udvikle myelomatose med cirka én procent per år, mens SMM øger risikoen med ti procent. De fleste tilfælde af SMM progredierer til myelomatose ≤5 år efter diagnose, herefter falder risikoen til tre procent årligt.

Fortsat til debat

I dag får personer med MGUS og SMM ingen behandling. De monitoreres, indtil deres sygdom bliver aktiv. Der pågår imidlertid studier, hvor man forsøger at behandle patienterne, inden de udvikler aktiv sygdom. Det gælder blandt andet fase III-studiet AQUILA, som præsenterede data ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH i december 2024. Studiet viste, at forebyggende behandling med Darzalex (daratumumab) forhindrede eller forsinkede, at patienter med højrisiko SMM fik aktiv myelomatose. Studiet er det første, som har undersøgt daratumumab i en population, som endnu ikke har aktiv myelomatose, og det bragte en del debat med sig.

Overlæge Charlotte Toftmann Hansen fra Hæmatologisk Afdeling i Odense kommenterede dengang på data fra AQUILA til Hæmatologisk Tidsskrift:

”Studiet rammer ned i en rigtig svær problemstilling. Hvis vi begynder at behandle patienter, som endnu ikke har aktiv myelomatose, så kan vi ikke undgå at overbehandle en masse patienter. Og med ét går patienterne fra at være i observation hver tredje eller sjette måned til at få behandling hver måned. Det er med til at gøre dem syge – om ikke andet psykisk. Og for mange vil det være uden grund,” sagde hun. 

I dag er vi ikke i stand til med sikkerhed at udpege de patienter, hvor risikoen for at få aktiv sygdom er størst. Indtil vi kan det, vil jeg være forbeholden over for at behandle hele gruppen, lød det uddybende fra Charlotte Toftmann Hansen.

Fundene i det nye studie kan være et skridt i retning af at kunne identificere de personer med forstadier til myelomatose, som er i særlig høj risiko for at få aktiv sygdom. 

Celler går i dvale

I det nye studie har forskerne undersøgt knoglemarvsprøver fra patienter med MGUS eller SMM i en dansk og en amerikansk kohorte. I den danske kohorte havde forskerne mulighed for at følge patienternes udvikling over tid. Analyserne viste, at personer, som havde forstadier til myelomatose, men som ikke udviklede aktiv sygdom, havde en større spredning af senescente celler. Blandt personer, som udviklede myelomatose, viste analyserne ingen tegn på spredning af senescens.

Senescente celler er celler, som er ophørt med at dele sig, men som fortsat er metabolisk aktive og dermed bliver ved med at frigive ekstracellulære produkter. Den metaboliske aktivitet tjener blandt andet det formål, at den aktiverer immunsystemet, så det kan fjerne de ’hot-spots’, hvor de senescente celler er akkumuleret. Senescens induceres af stressorer, eksempelvis onkogen-aktivitet og DNA-skade.

”Vores fund indikerer, at spredning af senescens er en mekanisme, der beskytter plasmaceller mod at udvikle sig til maligne celler. Akkumulering af senescens omkring plasmaceller sker tilsyneladende ikke – eller i hvert fald i meget begrænset omfang – hos personer med forstadier til myelomatose, der sidenhen udvikler aktiv sygdom,” siger Marta Diaz del Castillo, adjunkt ved Institut for Retsmedicin og førsteforfatter til studiet.

Hæmatologisk Tidsskrift: Kan I ud fra jeres data konkludere, at personer med forstadier til myelomatose, som akkumulerer senescens omkring plasmacellerne, aldrig vil udvikle myelomatose?

”Nej, det kan vi ikke sige. Vores data peger på, at det er afgørende, hvor i kroppen de syge plasmaceller er lokaliseret, og hvordan de omkringliggende celler reagerer på akkumuleringen af senescens. Sidstnævnte er tilsyneladende det allervigtigste i forhold til at afgøre, hvor god beskyttelsen er,” siger Marta Diaz del Castillo.

Overraskende fund

De seneste 10-15 år er der publiceret forskning, som har vist, at akkumulering af cellulær senescens er associeret med øget risiko for forskellige aldringsrelaterede sygdomme, herunder visse former for kræft, neurologisk degeneration, gigt og hjertekarsygdom. Det har ført til udvikling af såkaldte senolytiske terapier, som targeterer cellulær senescens – og som allerede er på vej ind på det amerikanske marked.

”Vi havde forventet at vores data ville vise, at akkumulering af senescens var associeret med en øget risiko for kræft, men vores resultater viser jo faktisk det modsatte. De indikerer, at plasmaceller med forstadier til myelomatose, som har akkumuleret senescente celler omkring sig, lader til være beskyttede imod at udvikle sig til maligne celler,” siger Marta Diaz del Castillo.

”Vores fund er stadig tidlige, og de skal valideres i større kohorter. Set i lyset af udviklingen af de senolytiske terapier forekommer det endog endnu vigtigere at blive klogere på de her processer. For hvad sker der, hvis en person med MGUS bruger et senolytisk lægemiddel? Vil det forebygge udviklingen af kræft? Eller vil det snarere fremskynde udviklingen?”

MGUS er en ret prævalent tilstand i den generelle befolkning. Data fra det islandske IStopMM-studie viser, at knap fem procent af den generelle befolkning har MGUS. Tilstanden er asymptomatisk, og de færreste ved, at de har forstadier til myelomatose. Hos langt størstedelen af personer med MGUS udvikler tilstanden sig aldrig til myelomatose.

”Lige nu arbejder vi ud fra en tese om, at akkumuleringen af cellulær senescens er forbundet med en bedre prognose. Men vi er forsigtige med at udtale os skråsikkert. Vi ved, at personer med MGUS – som aldrig får kræft – stadig har øget risiko for at dø tidligere end baggrundsbefolkningen. Så senescens er nok ikke entydigt positivt. Det har nok en forebyggende effekt på kræftsygdom, men kan samtidig have andre følgevirkninger.”

Aktuelt arbejder forskerne på at blive klogere på kompleksiteten. Det gør de blandt andet ved at undersøge, hvordan de senescente celler interagerer med andre celler i knoglemarven.

Kan afværge stress

Cellulær senescens manifesterer sig forskelligt afhængig af celletype og de stressorer, som har initieret den. Forskerne har identificeret bestemte senescente karakteristika, som er specifikt relateret til progression hos personer med forstadier til myelomatose, og disse karakteristika kan aflæses i blodet. Det giver håb om, at det i fremtiden bliver muligt at identificere personer med særlig høj risiko for at få myelomatose længe inden, de udvikler aktiv sygdom, ved hjælp af en simpel blodprøve.

”Det kan blive helt afgørende for, hvor tæt MGUS-patienter skal monitoreres, og hvordan de skal behandles. Og det kan sparre en betydelig andel af personer med forstadier til myelomatose for den psykologiske stress, der er associeret med – måske eller måske ikke – at bære rundt på en alvorlig sygdom,” siger Thomas Levin Geiser Andersen, professor i molekylær knoglehistologi og knoglepatologi ved Afdeling for Klinisk Patologi på Odense Universitetshospital, Forskningsenheden for Patologi ved Klinisk Institut på Syddansk Universitet og Retsmedicinsk Institut på Aarhus Universitet.

Han er en af de to sidste forfattere på studiet, der har udviklet projektet sammen med Marta Diaz del Castillo.

Studiet er et samarbejde mellem Mayo Clinic i Minnesota og patologisk afdeling i Odense og Vejle. Det har modtaget ekstern finansiering fra de amerikanske sundhedsmyndigheder (NIH), Neye Fonden samt Kræftens Bekæmpelse.