Isa-KRd kan blive ny standard til nydiagnosticerede TE-patienter med højrisiko myelomatose

EHA: Transplantationsegnede (TE) patienter med nydiagnosticeret højrisiko myelomatose opnåede hidtil uset høje MRD-negativitets- og overlevelsesrater på behandling med anti-CD38 antistoffet Sarclisa (isatuximab) plus Kyprolis (carfilzomib), lenalidomid og dexamethason (Isa-KRd). Isa-KRd er bestemt en behandling, jeg gerne ville have mulighed for at give i første linje, siger overlæge Charlotte Toftmann Hansen.

Resultaterne for Isa-KRd stammer fra det prospektive, akademiske fase II-studie GMMG-CONCEPT. Data fra TE-kohorten blev præsenteret ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 (abstract #S209). Studiet skriver sig ind blandt de få studier, der alene har inkluderet patienter med højrisiko sygdom.

”Det er bestemt flotte resultater, vi ser med Isa-KRd, og studiet har inkluderet højrisikopatienter, som ligner de patienter, vi ser i klinikken. Så det ser rigtig interessant ud. Jeg ville rigtig gerne have mulighed for at give firestofbehandling med et anti-CD38 antistof til alle myelomatosepatienter – men måske især til gruppen af højrisikopatienter, som i dag mangler effektive behandlinger,” siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Vi har længe sukket efter at få lov til at give firestofbehandling i den primære setting – noget man gør i de fleste af de lande, i normalt sammenligner os med. Om det skal være Isa-KRd eller Dara-VRd (daratumumab plus bortezomib, lenalidomid og dexamethason red.), det må tiden vise. Herhjemme har vi mest erfaring med daratumumab, og bortezomib er på flere fronter lettere at have med at gøre end carfilzomib.”

Moderne kombinationsterapier har de seneste to årtier bidraget til at løfte overlevelsen meget markant for myelomatosepatienter, men fremskridtene er ikke kommet højrisikopatienter til gode i lige så stort omfang. 

En amerikansk publikation fra maj 2024 viser, at patienter med højrisikosygdom levede 36-60 måneder fra diagnose. Levetiden var 24-36 måneder for patienter med ultra højrisikosygdom. Til sammenligning havde myelomatosepatienter med standardrisiko en median OS på 5-15 år.

Ubesvarede spørgsmål

GMMG-CONCEPT inkluderede 245 patienter med højrisiko myelomatose med en median alder på 60 år, heraf 219 TE-patienter. De blev stratificeret efter transplantationsstatus. Alle patienter fik Isa-KRd. Efter seks serier fik TE-patienter højdosis melphalan med stamcellestøtte (arm A), mens ikke-transplantationsegnede (non-TE) patienter fik yderligere to serier Isa-KRd. Alle patienter fik fire serier Isa-KRd som konsolidering og to års Isa-KRd som vedligeholdelse. Det primære endepunkt var minimal residual sygdom (MRD)-negativitet efter konsolidering. Sekundære endemål inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).

Ved en median opfølgning på 42 måneder var 66 ud af 219 TE-patienter fortsat i behandling. Studiet mødte sit primære endepunkt med en MRD-negativitetsrate efter konsolidering med Isa-KRd på 73,2 procent i MRD-analysepopulationen (153 ud af 209 patienter; 10 patienter kunne ikke vurderes). 64,8 procent af patienterne var stadig MRD-negative efter et år. Efter to år lå andelen på 40,6 procent. 

Den mediane PFS for TE-patienter var 69,7 måneder, og OS var endnu ikke nået ved data-cutoff. Patienter, som kom i MRD-negativ remission og vedblev at være MRD-negative, havde en signifikant længere PFS end patienter, som ikke gjorde (HR=0,16; 95% CI 0,08-0,32], tidsafhængig Cox regression). For non-TE patienter var den mediane PFS og OS ikke nået efter en median opfølgning på 60 måneder.

”Jeg ville gerne se data for, om højrisikopatienter helt kan undvære højdosis melphalan med stamcellestøtte, hvis de får firestofbehandling med et anti-CD38 antistof. Det mangler vi svar på. I dag behandler vi patienter med højrisikosygdom med tandem-transplantation, hvis de tåler det. Det er en hård behandling, og en stor belastning for patienterne. Så det ville vi gerne kunne undgå,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Jeg er også nysgerrig på, hvad det betyder, at man i studiet stopper vedligeholdelsen efter to år. Af PFS-kurven fik man indtryk af, at der kom flere events efter 40 måneder; altså ved behandlingsophør. Jeg synes, at det er interessant at se på at stoppe behandlingen, men måske skal vi starte hos patienter, der ikke har højrisikosygdom. Studiets førsteforfatter blev netop spurgt til dette efter præsentationen, og her var svaret, at de nok helst ville fortsætte vedligehold.”

Betydelige bivirkninger

I 2021 blev der gennemført en ændring i studiedesignet, som tillod, at carfilzomib kunne administreres én gang ugentligt i stedet for to. Fra 2021 til 2022 var det alene TE-kohorten som fortsat inkluderede patienter. Ændringen i administration resulterede i, at færre patienter måtte afbryde behandling med carfilzomib (0,6 procent versus 4,8 procent). Flere patienter oplevede at blive reduceret i carfilzomib-dosis, når behandlingen blev administreret én gang ugentligt frem for to (9,5 procent versus 5,5 procent).

”Carfilzomib gives intravenøst, og er behandlingstungt med fremmøde én til to gange om ugen end- modsat bortezomib, som mange patienter selv tager derhjemme. Vi giver for eksempel carfilzomib sammen med  lenalidomid og dexamethason til patienter med plasmacelleleukæmi, og her er vores erfaring, at vi ret ofte er nødt til at reducere carfilzomib-doseringen eller skifte til et andet lægemiddel. Patienterne kan få kardielle bivirkninger, dyspnø og ødemer, og i sjældne tilfælde også alvorlig nyrepåvirkning. På den anden side ser vi også en hel del neurologisk toksicitet ved carfilzomib,” siger Charlotte Toftmann Hansen.

”Det taler måske lidt for at vælge Dara-VRd, som er en mindre toksisk behandling – og desuden en behandling, som ikke skal administreres intravenøst.”

I GMMG-CONCEPT blev højrisiko myelomatose defineret som ≥1 cytogenetisk forandring (del(17p), t(4;14), t(14;16), ≥3 kopier af 1q21) i kombination med ISS-stadium II eller III. 119 patienter havde ISS II, mens 100 patienter havde ISS III. Del(17p) and gain1q var de hyppigst sete højrisiko cytogenetiske forandringer blandt patienterne (40,6 og 46,6 procent), og 35,6 procent af patienterne havde ≥2 højrisiko genetiske forandringer.