Nu ruller næste bølge: Trispecifikke antistoffer viser tårnhøje responsrater i fremskreden myelomatose
EHA: Samtlige anti-BCMA- eller GPRC5D-naive patienter med fremskreden myelomatose responderede på et nyt eksperimentelt trispecifikt antistof, viser det største first-in-human studie af et trispecifikt antistof til dato. Resultaterne er flotte og understreger, at udviklingen bliver ved med at buldre derudad, siger overlæge Charlotte Toftmann Hansen.
Det trispecifikke antistof har endnu ikke fået et kommercielt produktnavn, men refereres til som JNJ-5322. De første data fra et igangværende fase I-studie af lægemidlet blev præsenteret ved Plenary Session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025 (abstract #S100).
JNJ-5322 bygger på erfaringer med de bispecifikke antistoffer Tecvayli (teclistamab) og Talvey (talquetamab), som allerede er godkendt som behandling mod tripleklasse-eksponeret relaps eller refraktær myelomatose af det europæiske lægemiddelagentur EMA. Men modsat teclistamab og talquetamab targeterer JNJ-5322 to myelomatose-antigener samtidig samt CD3 på T-cellerne, hvilket tilsyneladende er en særdeles effektiv strategi i forhold til at overvinde tumorheterogenitet.
”Når vi taler myelomatose, er der ingen tvivl om, at det at behandle bredt og ramme flere targets på samme tid er virkelig effektivt. Og det er præcis dét, der opnås ved at behandle med et trispecifikt antistof, som targeterer to myelomatose-antigener på samme tid. Det er tidlige data, men de er flotte – og behandlingen lader til at være rigtig effektiv i en tungt behandlet patientpopulation,” siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.
”Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af myelomatose de senere år. Vi er nået rigtig langt. Men det her studie er ét blandt mange andre studier, der viser, at der stadig er meget nyt på vej, som formentlig vil løfte overlevelsen yderligere i årene, der kommer. Det er en meget spændende tid lige nu.”
Data fra studiet af JNJ-5322 blev tidligere på måneden ligeledes præsenteret ved de amerikanske onkologers årsmøde ASCO 2025. Samtidig hermed udsendte firmaet bag JNJ-5322 en pressemeddelelse, hvor i de gjorde det klart, at lægemidlet skal undersøges i både fase II- og III-studier.
Munden for fuld
Studiet af JNJ-5322 inkluderede 126 patienter med relaps eller refraktær myelomatose, som tidligere havde fået behandling med en proteasomhæmmer, et immunmodulerende middel og et anti-CD38 monoklonalt antistof. Patienterne havde en medianalder på 64 år, og de havde mediant fået fire tidligere behandlingslinjer forud for inklusion. 31 procent af patienterne havde højrisiko cytogenetik, og 23 procent havde tidligere fået anti-BCMA- eller GPRC5D-behandling.
På tidspunktet for data-cutoff havde 36 patienter modtaget den anbefalede fase II-dosis (RP2D) på 100 mg Q4W. Og efter en median opfølgning på 8,5 måneder var den samlede responsrate (ORR) 86 procent (75% ≥VGPR) hos disse patienter. ORR var 100 procent (89% ≥VGPR) hos RP2D-patienter, som var anti-BCMA- eller GPRC5D-naive (n=27) på tidspunktet for inklusion. Alle RP2D-patienter var fortsat i remission efter en median opfølgning på 8,5måneder.
I abstractet noterer forfatterne, at resultaterne for JNJ-5322 potentielt markerer et paradigmeskifte med en ORR, der er sammenlignelig med de ORRs, der er observeret ved anti-BCMA CAR-T-celleterapi – men med et off-the-shelf-produkt uden en lang produktionstid. Men her tager forfatterne munden lidt for fuld, vurderer Charlotte Toftmann Hansen.
”Det er alt for tidligt at konkludere, at behandlingseffekten er på niveau med CAR-T-celleterapi. Potentialet er tilsyneladende stort, men med en opfølgning på kun 8,5 måneder skal man være forsigtig med at drage alt for skråsikre konklusioner,” siger hun.
Veltålt behandling
99 procent af patienterne i studiet oplevede grad ≥1 bivirkninger (AEs). De mest almindelige AEs var CRS (59 procent; alle grad 1 eller 2), neglekomplikationer (56 procent), smagsforstyrrelser (56 procent), neutropeni (48 procent) og ikke-kløe hudproblemer (47 procent). 2 procent af patienterne fik ICANS (alle grad 1) og 75 procent af patienterne fik infektioner, heraf var 28 procent grad 3 eller 4.
Fem patienter fik dosis-begrænsende toksicitet, og fire patienter døde grundet AEs i løbet af studieperioden.
”Umiddelbart er det trispecifikke antistof ret veltålt blandt patienterne. Vi ser for eksempel kun grad 1 og 2 CRS. Det ser meget fornuftigt ud. Det er desuden værd at bemærke, at der i studiet kun gives en enkelt step-up-dosering, hvilket betyder, at behandlingen i princippet sagtens kunne gives i en ambulant setting,” siger Charlotte Toftmann Hansen.
Strategien med at targetere to myelomatose-antigener samtidig afprøves også på anden vis, for eksempel i fase II-studiet REDIRECTT-1, som også har rapporteret data på EHA i år (abstract #LB4001). Her undersøges behandling med talquetamab og teclistamab samtidig hos patienter med relaps eller refraktær myelomatose med ekstramedullær sygdom (EMD), som havde modtaget mediant fire tidligere behandlingslinjer. Efter en median opfølgning på knap 13 måneder sås en ORR 79 procent med ≥CR på 52 procent.
Samme behandlingskombination undersøges også i Norden i regi af den nordiske myelomatose studiegruppe (NMSG). I det nordiske studie administreres behandlingen med de bispecifikke antistoffer sekventielt, og den er tidsbegrænset til et halvt års varighed.
