Ny IMS-definition stiller krav om mutationsanalyser upfront hos patienter med myelomatose
En ny genomisk definition af højrisiko myelomatose udarbejdet af det internationale myelomatose-selskab (IMS) har som noget nyt tilføjet TP53-mutation som prognostisk højrisikomarkør. Det er oplagt at screene for TP53 på diagnosetidspunktet, men det kræver et nyt test-setup på de hæmatologiske afdelinger – den slags er ikke gratis, og de terapeutiske konsekvenser er endnu usikre, vurderer læge Sigrun Thorsteinsdottir.
Patienter med højrisiko myelomatose får hurtigt tilbagefald på første behandlingslinje – en mindre andel er endda primært refraktære – og deres samlede overlevelse (OS) er signifikant lavere, end OS blandt patienter med standardrisiko. En amerikansk publikation fra maj 2024 viste, at patienter med højrisikosygdom levede 36-60 måneder fra diagnose, mens levetiden var 24-36 måneder for patienter med ultra højrisikosygdom. Til sammenligning havde myelomatosepatienter med standardrisiko en median OS på 5-15 år.
Patienter med højrisiko myelomatose udgør således en gruppe, der er vanskelig at behandle, og som der er stort behov for at få mere viden om og kunne følge tæt fra diagnosetidspunktet.
I september 2024 præsenterede Jill Corre fra The Cancer University Institute i Toulouse den nye IMS højrisiko myelomatose definition. Den nye IMS-definition er udviklet som reaktion på, at de traditionelle cytogenetiske højrisikofaktorer – i en tid, hvor førstelinjebehandling med tre - eller fire stoffer har forbedret prognosen for myelomatose markant – ikke længere slår helt til som prognostiske markører. Den nye IMS-definition er ikke endeligt vedtaget, men det forventes den snart at blive – forhåbentlig i år.
I den nye definition fastslås det, at TP53-mutationer er en selvstændig højrisikomarkør, da der har vist sig at være en stærk sammenhæng mellem tab af TP53 og dårlig prognose hos patienter med myelomatose. TP53 er eksklusivt associeret med del(17p), som længe har været anerkendt som højrisikomarkør i myelomatose.
”Det giver god mening at teste for TP53 hos nydiagnosticerede myelomatosepatienter. Vi har længe vidst, at mutationer i p53-genet har betydning for prognosen. TP53-mutationer kan imidlertid ikke detekteres ved en FISH-analyse, som vi i dag anvender til at identificere kromosomale forandringer på diagnosetidspunktet. Så hvis vi skal til at undersøge for TP53, vil det kræve et nyt test-setup på de hæmatologiske afdelinger,” siger Sigrun Thorsteinsdottir, læge og postdoc ved Rigshospitalets afdeling for Blodsygdomme.
Kan blive startskud
En FISH-analyse er primært designet til at detektere større genetiske forandringer (kromosomafvigelser og strukturelle ændringer), mens den ikke er videre egnet sig til at identificere punktmutationer eller mindre genetiske forandringer. For detaljeret mutationsanalyse anvendes andre teknikker, såsom sekventering.
”Inden for flere andre hæmatologiske sygdomme laver man allerede sekventering på diagnosetidspunktet. Så rent teknisk forestiller jeg mig ikke, at det vil være svært at indføre det inden for myelomatose også – det er metoder, vi allerede er fortrolige med. Men der er begrænsede ressourcer i systemet, og så længe vi ikke kan dokumentere, at information om TP53 har de store behandlingsmæssige konsekvenser, så kan det måske godt gå hen og blive svært at få igennem,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
”Jeg håber dog, at vi får mulighed for at teste for TP53 upfront. Det vil være startskuddet til at få introduceret mutationsanalyser i diagnosticering af myelomatose. Selvom vi for nuværende ikke kan bruge viden om TP53 til at behandle efter, så kan vi bruge informationen til at blive klogere på patienterne, lave opgørelser og se, hvordan de eksempelvis reagerer på forskellige behandlinger.”
Sigrun Thorsteinsdottir er fortaler for, at der i første omgang ikke skal testes for andre mutationer end TP53. Sekventerings-analyser med et bredt sigte vil for nuværende være vanskelige at håndtere, vurderer hun.
”Hvis vi begynder at screene meget bredt, vil vi få en hel masse oplysninger, vi ikke ved, hvad vi skal stille op med. Der er mange typer af mutationer, vi ikke kender den prognostiske konsekvens af i myelomatose,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
Hæmatologisk Tidsskrift: Kan der ikke være en ide i at teste bredt med det formål at indhente information om patienterne, som kan vise sig at blive relevant på sigt – altså med et mere forskningsorienteret sigte?
”Retrospektivt vil det være interessant – men det er jo ikke sådan, vi normalt bruger diagnostiske markører. Når det er sagt, er der steder i verden, hvor man allerede er begyndt at lave brede mutationsanalyser upfront. For eksempel er man nogle steder i Norge begyndt at anvende myeloide NGS-paneler til at teste med i myelomatose. Det er relevant i en forskningssammenhæng, men etikken kan diskuteres. Jeg oplever, at myelomatosepatienter er grundige, og ønsker svar på, hvordan deres testsvar skal tolkes, og hvad de betyder for det videre forløb. Det kan skabe en masse forvirring og usikkerhed hos patienterne, hvis vi ikke kan svare dem på de spørgsmål – fordi vi ikke engang selv ved, hvad informationerne kan bruges til endnu,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
Et større puslespil
Aktuelt anvendes Revised International Staging System (R-ISS) til at klassificere nydiagnosticerede patienter med myelomatose i Danmark. R-ISS blev publiceret af den internationale myelomatose studiegruppe (IMWG) i 2015, og inkluderede for første gang cytogenetisk risiko vurderet ved FISH.
Foruden at inkludere TP53 som selvstændig risikomarkør adskiller den nye genomiske IMS-definition sig fra R-ISS på flere måder. I R-ISS figurerer del(17p) og/eller t(4;14) og/eller t(14;16) som prognostiske genomiske faktorer for højrisiko myelomatose. I IMS-definitionen er forekomst af del(17p) i >20 procent af plasmaceller, TP53-mutationer og biallel del(1p32) opgjort som selvstændige prognostiske genomiske faktorer for højrisiko myelomatose, mens patienterne skal have to af følgende cytogenetiske forandringer til stede samtidig for at blive diagnosticeret med højrisiko sygdom: t(4;14) eller t(14;16) eller t(14;20), Gain/Amp 1q samt mono-allel del(1p32).
”Når vi i dag klassificerer patienter med R-ISS, vil de blive kategoriseret som højrisiko, hvis de har t(4;14) eller t(14;16). Med den nye IMS-definition er det ikke tilstrækkeligt. Vi bliver hele tiden klogere, og den nyeste viden peger på, at nogle af de forandringer, vi i dag ser som selvstændige højrisikomarkører, skal optræde i samspil med andre markører, førend en patient kan klassificeres som højrisiko,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
”Vi har ikke testet for del(1p32) – og Gain/Amp 1q i lige så mange år som de andre forandringer – og i mange tidligere studier har man ikke haft data på del(1p) og Gain/Amp 1q. Så det er meget sandsynligt, at disse forandringer har været til stede samtidig med andre af de forandringer, vi så har testet for. Især Gain/Amp 1q har i retrospektive opgørelser vist sig at være meget hyppigt forekommende.”
Patienter med to højrisiko genetiske abnormaliteter defineres som dobbelt-hit, mens tre højrisiko genetiske abnormaliteter kaldes triple-hit. Data på danske myelomatosepatienter frem til 2021 viser, at patienter med dobbelt-hit havde en median OS på 2,8 år, og umiddelbart var det t(14;16) og del(17p), som var associeret med den dårligste prognose. OS for patienter med triple var markant lavere, men patientgrundlaget var småt.
Den nye IMS-definition forholder sig alene til de genomiske forandringer, der karakteriserer højrisikosygdom. Der er imidlertid andre faktorer, som definerer højrisiko myelomatose, for eksempel klassificeres patienter med plasmacelleleukæmi og ekstramedullær myelomatose som højrisikopatienter. Skrøbelighed (fragility) er ydermere et parameter, der kan komplicere håndtering og behandlings-outcome hos myelomatosepatienter. IMS-definitionen kan således ikke stå alene.
Biologien står i vejen
Den nye IMS-definition baserer sig på randomiserede datasæt, hvor patienter er blevet behandlet med enten et trestofs- eller et firestofsregime i første linje. Typisk er data ikke hentet fra studier, der alene har inkluderet patienter med højrisikosygdom – den slags studier findes der ikke mange af – men på subgruppeanalyser fra større studier. Subgrupperne er defineret ud fra de cytogenetiske forandringer, som der er blevet undersøgt for i det pågældende studie, og som blev vurderet relevante på det tidspunkt i behandlingshistorien.
”Den kan aldrig blive fyldestgørende, og det kan ikke undgås, at vi er et par skridt bagefter udviklingen. Der introduceres løbende nye behandlinger. Nye lægemidler rykker længere frem i linjerne, og det vil uundgåeligt ændre prognosen og rykke ved, hvilke patienter vi opfatter som højrisiko,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
Hæmatologisk Tidsskrift: Hvilken klinisk betydning har det, at klassificeringen af højrisiko myelomatose hele tiden skærpes? Hvad kan I gøre for patienter med højrisikosygdom i dag?
”Det eneste vi med sikkerhed ved er, at jo mere effektiv behandling, vi giver dem, des større er chancen for, at vi kan holde dem i remission i længere tid – men aktuelt er der ikke rigtig noget specifikt, vi kan gøre for at overkomme deres højrisiko-biologi. Vi ved, at hvis vi pauserer behandlingen, vil sygdommen sandsynligvis hurtigt vokse frem igen,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
Yngre patienter med højrisiko sygdom kan behandles med konsoliderende terapi. Og typisk vil man i Danmark også tilbyde dem vedligeholdelse med lenalidomid efter højdosis melphalan med stamcellestøtte. I nogle nordiske lande er det tilladt at give vedligeholdelse med to stoffer samtidig, for eksempel lenalidomid sammen med bortezomib eller carfilzomib. Det er ikke standard i Danmark.
Håb for fremtiden
I visse tilfælde kan myelomatosepatienter med højrisikosygdom desuden tilbydes tandem-transplantation, hvis patienten vurderes at kunne tåle det. Der er ikke meget evidens for tandem-transplantation, men fase III-studiet EMN02/HOVON95 har indikeret, at det kan være en god strategi for yngre højrisiko-patienter. Det lader til at være muligt at slå flere af de klonale celler ned og forlænge patienternes remission ved at give to transplantationer i træk.
”Tandem-transplantation diskuteres meget. Der er en smule evidens for at lave to transplantationer i træk, men i dag, hvor vi har fået adgang til flere effektive relaps-behandlinger, er det måske ikke længere en farbar vej at gå at give patienter så store mængder højdosis melphalan – med de risici det indebærer,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
Hæmatologisk Tidsskrift: Er der nogle af de nyere behandlingsmodaliteter, der lader til at have bedre effekt på højrisikosygdom, for eksempel CAR-T-celleterapi eller bispecifikke antistoffer?
”Vi har set, at flere af de nyere behandlinger er associeret med dybe responser og langvarig progressionsfri overlevelse, og så tåles de ret godt af patienterne. Det kan jo være en fordel, hvis man har patienter, som skal have behandling hele tiden,” siger Sigrun Thorsteinsdottir.
”Vi håber, at vi i fremtiden får adgang til flere targeterede behandlinger, som er målrettet højrisiko-biologien. Bortset fra venetoclax til patienter med t(11;14) har vi indtil videre kun behandlinger, der er rettet mod de targets, der er til stede på overfladen af alle plasmaceller, BCMA og GPRC5D.”
