Medicinrådet holder fast: Omstridt behandling kan fortsat tilbydes trods manglende effekt i klinisk praksis
Danske myelomatosepatienter kan fortsat tilbydes vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter, at de har fået højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Medicinrådet valgte på rådsmødet onsdag, at stadfæste anbefalingen til trods for, at danske registerdata har vist, at behandlingen ikke har effekt i klinisk praksis.
I august sidste år traf Medicinrådet en hidtil uset beslutning. Efter flere måneders drøftelser valgte rådet at gennemføre en revurdering af anbefalingen af lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling til patienter med myelomatose, som har modtaget højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (HDT-ASCT). Det var første gang i rådets syv år lange historie, at en anbefaling blev taget op til revision efter tilkomst af danske real world data (RWD). Det danske registerstudie viste – noget overraskende –, at patienterne ingenting vandt ved at få lenalidomid vedligeholdelse, hverken på progressionsfri overlevelse (PFS) eller samlet overlevelse (OS).
Nu har de opsigtsvækkende data været en tur igennem Medicinrådets maskineri, og konklusionen lyder altså, at de danske registerdata ikke kommer til at forkaste den tidligere anbefaling. Danske læger kan således fortsat tilbyde patienter med myelomatose lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling.
Rådet vurderer, ”at lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling kan være en relevant behandlingsmulighed for nogle patienter. Behandlingsvalget bør fortsat være baseret på informeret dialog mellem patient og behandler om forventet effekt og risici ved behandlingen, herunder overvejelser om patientens alder, komorbiditet og almene tilstand,” lyder det i vurderingen.
Vurderingen optræder som en del af et netop offentliggjort tillæg til Medicinrådets behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til myelomatose. Hvor vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid førhen optrådte under anbefalingen ’anvend’, er behandlingen nu placeret i anbefalingen ’overvej’, hvilket dækker over, at fordelene ved lægemidlet er større end ulemperne, eller den tilgængelige evidens ikke kan udelukke en væsentlig fordel ved lægemidlet.
Fortsat til debat
Det stod ellers ikke skrevet i sten, at Medicinrådet ville holde hånden over den omstridte behandling. Rådets tidligere forperson, Jørgen Schøler Kristensen, har flere gange påpeget, at de danske registerdata gav stof til eftertanke. Blandt andet udtalte han følgende i en nyhed på Medicinrådets hjemmeside kort tid efter, at det var blevet vedtaget, at anbefalingen skulle revurderes.
”Selvom vi også på anbefalingstidspunktet havde mange diskussioner om netop denne behandling, så er det alligevel overraskende, at det danske real world-studie viser så ringe effekt (…),” lød det.
Og et andet sted:
”Når vi tænker tilbage på forventningerne til effekten på baggrund af det, vi blev præsenteret for forud for anbefalingen, giver det nye studie stof til eftertanke. Det understreger, at det kan være berettiget at forholde sig kritisk over for de studier, vi får tilsendt.”
Medicinrådet begrunder overvejende fastholdelsen af anbefalingen med, at de danske registerdata er usikre, blandt andet fordi opfølgningstiden i studiet var kort set i forhold til patientgruppens prognose. Medicinrådet anser derfor ikke OS-data for at være modne. Men selvom behandlingen for nu bibeholder sin status, er dens skæbne tilsyneladende fortsat til debat. Rådet noterer nemlig, at det agter at følge kommende resultater baseret på danske data med længere opfølgningstid.
En bumpet vej
Lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling til patienter med myelomatose efter HDT-ASCT blev drøftet første gang i Medicinrådet tilbage i 2018. På grund af en høj pris og usikkerhed om effekten blev lægemidlet dog først anbefalet i 2019 efter, at der var publiceret resultater fra flere studier, og medicinalfirmaet havde reduceret prisen. Anbefalingen trådte i kraft i januar 2020. I tiden op til blev der rejst kritik af Medicinrådet i medierne for ikke at anbefale lenalidomid, da forventningen var, at behandlingen kunne forlænge patienternes sygdomsfrie periode med flere år.
Medicinrådets anbefaling var fortrinsvis baseret på data fra fase III-studiet CALGB, der viste, at den mediane tid til progression for patienter behandlet med lenalidomid var 57,3 måneder sammenlignet 28,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR=0,57; 95% CI 0,46-0,71, P<0,0001). En PFS-gevinst på mere end to år. Data fra det nyere fase III-studie Myeloma XI understøtter resultaterne fra CALGB.
De danske registerdata fortæller imidlertid en noget anden historie. Data viser, at patienter behandlet med lenalidomid havde sammenlignelig PFS og OS sammenholdt med patienter, der ikke havde fået lenalidomid efter HDT-ASCT. Den treårige PFS- og OS-rate i blandt patienter behandlet med lenalidomid var således henholdsvis 61 procent og 86 procent, mens den var 55 procent og 89 procent blandt patienter, der ikke havde modtaget lenalidomid.
Data viser desuden, at omkring en tredjedel af patienterne ophørte med lenalidomid-vedligeholdelse i løbet af det første år. Nogle ophørte grundet progression, men for de fleste patienters vedkommende var årsagen til ophøret bivirkninger. Det influerede ikke negativt på PFS og OS at afbryde behandlingen med lenalidomid.
Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet er sidsteforfatter på studiet, som blev publiceret i foråret 2024. Kort tid efter, at data blev offentliggjort udtalte han følgende til Hæmatologisk Tidsskrift:
”Vi kan selvfølgelig ikke bruge data fra et retrospektivt studie til at konkludere, at behandlingen ikke bør være standard. Men vores resultater styrker ikke min tro på, at vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter autolog stamcelletransplantation er gavnligt for patienterne – især ikke, når behandlingen stilles op imod en meget unik mulighed for behandlingsfrihed i flere år for formentlig første og sidste gang i patientens liv med myelomatose,” sagde han.
Risiko for bias
I vurderingen skriver Medicinrådet, at rådet ud fra det foreliggende datagrundlag ikke entydigt kan vurdere, hvad gevinsten ved lenalidomid vedligeholdelsesbehandling er, sammenholdt med ingen behandling. Rådet noterer, at de kliniske studier (CALGB og Myeloma XI) metodisk er mere robuste end observationelle data fra klinikken, samt at den længere opfølgningstid styrker resultaterne. Ulempen ved observationelle studier er den manglende randomisering, hvorfor der er er risiko for bias, lyder det videre.
Med bias henviser Medicinrådet til, at ændringer over tid kan risikere at påvirke resultaterne på en måde, som ikke adresseres i studiet. For eksempel kan ændringer i patientpopulation, anden behandling og Covid-pandemien influere på data, lyder det. Der er justeret for forskelle i de observerede patientkarakteristika, men der er stadig risiko for bias som følge af eventuelle forskelle, som justeringen ikke adresserer, vurderer Medicinrådet.
”Herudover er der 24 % i lenalidomid-kohorten, som ikke opstarter lenalidomid, hvilket alt andet lige gør forskellen på de to kohorter mindre. Derudover foreligger der ikke data for, om denne gruppe har andre baselinekarakteristika end patienter, der modtog lenalidomid. Begge forhold kan introducere bias i analysen,” skriver rådet i vurderingen.
I vurderingen fremhæver rådet ydermere, at det generelt er en svaghed ved kliniske randomiserede studier, at patienterne er selekterede, og derfor typisk i bedre tilstand og med færre komorbiditeter end patienter, der behandles i klinisk praksis. Resultaterne for en behandlings effekt afspejler således ikke nødvendigvis den effekt, man vil se i klinikken.
”Dog må denne forskel vurderes mindre end ved studier i senere linjer eller hos ældre patienter, da gruppen af patienter som gennemgår HDT/ASCT i forvejen er en selekteret gruppe i bedre almen tilstand og med mindre komorbiditet end hele kohorten af patienter med knoglemarvskræft,” skriver rådet.
Flere sager på vej
Sagen om lenalidomid er muligvis ikke den eneste anbefaling, der skal en tur mere igennem Medicinrådets mølle. Rådet har således også drøftet et opfølgningsstudie af Tecentriq (atezolizumab) i kombination med nab-paclitaxel til behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk triple-negativ brystkræft (TNBC), oplyser rådet i en pressemeddelelse. Studiet er udgået fra Danish Breast Cancer Group (DBCG).
Kombinationsbehandlingen blev anbefalet som standard i november 2020, men opfølgningsstudiet viser, at ”effekten af lægemidlet målt ved progressionsfri overlevelse (PFS) og overlevelse er mindre end i det studie, som lægemiddelvirksomheden i sin tid indsendte, og som lå til grund for Medicinrådets anbefaling. Opfølgningsstudiet viser også, at 35 procent af de patienter, der har modtaget behandlingen, ikke opfylder kriterierne i anbefalingen,” skriver Medicinrådet.
Medicinrådet har endnu ikke taget stilling til, hvorvidt denne sag skal revurderes.