”OS er selvfølgelig det ultimative endemål – vi ønsker, at patienterne skal leve længere. Men det er for enkelt kun at navigere efter OS. I første linje giver det i reglen god mening at fokusere på PFS. For hvis vi kan vinde en masse sygdomsfrie år tidligt i forløbet, er det her, at vi sikrer vores patienter den bedste tid,” siger Charlotte Toftmann Hansen.
Forbedring i PFS kan langt fra altid oversættes til en OS-fordel i kliniske myelomatose-studier
Forbedringer af den progressionsfri overlevelse (PFS) kan langt fra altid oversættes til overlevelses-gevinster i kliniske myelomatose-studier, viser et nyt review. Resultaterne har vakt stor interesse og givet grund til refleksion blandt nogle af landets fremtrædende myelomatose-læger.
Guldstandarden i kliniske lægemiddelstudier er fortsat samlet overlevelse (OS), men det kan tage helt op til ti år at få syn for, om et ny lægemiddel har bedre effekt på OS end den etablerede standardbehandling. Effekten måles langt hurtigere ved at anvende surrogatendemål såsom PFS, og stadig flere nye behandlinger blåstemples af FDA og EMA på baggrund heraf. Men det er ikke uden udfordringer. En gruppe internationale sværvægtere inden myelomatose har tidligere i år publiceret et review i tidsskriftet Blood Cancer Journal, og konklusionen lyder, at PFS langt fra er et uproblematisk endemål i kliniske myelomatose-studier.
”Det problematiske består i, at når et klinisk studie viser, at en ny behandling medfører længere PFS end en standardbehandling, kan studiet som regel ikke vise nogen forskel i OS,” siger Emil Hermansen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet og formand for Dansk Myelomatose Studiegruppe (DMSG).
”I en del tilfælde skyldes den manglende sammenhæng mellem PFS og OS, at studierne ikke var designet til at måle OS tilstrækkelig præcist. Eller at de ikke har løbet længe nok til at afdække en forskel i OS. Og så er der situationer, hvor PFS og OS kun følges ad, når man ser på udvalgte subgrupper.”
Ifølge reviewet er det mere reglen end undtagelsen, at en PFS-fordel ikke kan konverteres til længere OS i kliniske studier af myelomatose.
Tvivl om validiteten
Der findes en række eksempler på studier, hvor en forbedring af PFS kan associeres med en sammenlignelig OS-fordel. Det gælder eksempelvis fase III-studiet MAIA, der førte til, at FDA og EMA for år tilbage godkendte daratumumab sammen med lenalidomid og dexamethason (DaraLenDex) til behandling af nydiagnosticerede myelomatosepatienter, der ikke var kandidater til autolog stamcelletransplantation (ASCT). Andre eksempler er SWOG 0777-, POLLUX– og ASPIRE-studiet. Ifølge reviewet har erfaringerne fra blandt andet disse studier ført til, at de regulatoriske myndigheder i stadig større grad sender nye behandlinger på markedet alene med reference til PFS-data. ”Der er dog talrige eksempler på studier af nyere dato, hvor PFS ikke fungerer som et surrogat for OS, og det har sået tvivl om validiteten af at anvende PFS som et surrogatendemål,” lyder det.
Det ses typisk, at signifikante PFS-fordele ikke kan associeres med OS-fordele, når specifikke subgrupper har heterogene outcomes. ”I disse situationer har subgruppeheterogenitet i nogle tilfælde ført til, at OS-fordelen udebliver – eller at den nye behandling har decideret negativ effekt på OS i den samlede studiepopulation,” lyder det i reviewet. Molekylær og aldersrelateret heterogenitet fremhæves som væsentlige parametre.
”Gængse myelomatose-midler – såsom bortezomib, lenalidomid og daratumumab – viser generelt en tydelig effekt på både PFS og OS i studierne – men kun hos gruppen af relativt unge patienter. Sammenligningerne hæmmes dog noget af, at studierne tit definerer forskellige aldersgrupper. Det ses også, hvordan subgrupper med særlige genetiske forandringer reagerer forskelligt på behandling. Det er tydeligst med venetoclax, der generelt kun har vist effekt hos patienter med mutationen t(11;14) i kræftcellerne,” siger Emil Hermansen.
I reviewet fremhæves BELLINI – og CANOVA-studiet som eksempler på studier, hvor molekylær heterogenitet har ført til heterogenitet i OS-outcomes, mens OCEAN- og Myeloma XI-studiet fremhæves som eksempler på studier, hvor aldersrelateret heterogenitet har påvirket OS-outcomes.
Hæmatologisk Tidsskrift: Mener du, at de regulatoriske myndigheder burde have en mere konservativ tilgang til at sende lægemidler på markedet, der alene har påvist en effekt på PFS?
”Jeg kender ikke detaljerne i procedurerne, men jeg har ingen grund til at tro, at de bør korrigeres. Desuden er EMA og Lægemiddelstyrelsen kun det første skridt. Afgørende i hverdagen er Medicinrådets godkendelse, som i meget høj grad er båret af økonomiske hensyn, hvilket jeg bakker op om,” siger Emil Hermansen.
Guldstandarden kan gradbøjes
Reviewet forholder sig også til, om OS fortsat bør være guldstandarden. Dét er relevant at diskutere – i hvert fald i udvalgte tilfælde, siger Emil Hermansen.
”PFS kan i sig selv have en værdi, særligt ved effektiv førstelinjebehandling af relativt yngre patienter. Mange kan i den periode føle sig stort set raske med få mén og bivirkninger. Så perioder med sygdomskontrol uden behov for behandlingsskift er i praksis lige så vigtige som den samlede overlevelse. Hvis vi forestillede os, at overlevelsestiden på forhånd var kendt, ville ønsket for patienterne være så få behandlingsskift som muligt.”
Det er Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og medlem af Medicinrådets fagudvalg vedrørende myelomatose, langt hen ad vejen enig i.
”OS er selvfølgelig det ultimative endemål – vi ønsker, at patienterne skal leve længere. Men det er for enkelt kun at navigere efter OS. I første linje giver det i reglen god mening at fokusere på PFS. For hvis vi kan vinde en masse sygdomsfrie år tidligt i forløbet, er det her, at vi sikrer vores patienter den bedste tid,” siger hun.
”Selvom det ikke står sort på hvidt nogen steder, så synes der at være bred enighed om – både nationalt og internationalt – at tiden fra første til anden linje er vigtig. Eksempelvis kan jeg ikke komme i tanke om nogen, der mener, at højdosis-kemoterapi med stamcellestøtte ikke er en behandling, vi skal give i første linje til de patienter, der tåler den. Og det er vel at mærke en behandling, der i to store fase III-studier ikke har kunnet vise en effekt på OS – men som derimod forlænger PFS signifikant.”
Svært at måle
Charlotte Toftmann Hansen pointerer, at overlevelsen efter myelomatose de senere år er markant forbedret, og det åbner op for, at nye lægemidler kan have en relevans og en plads i behandlingsalgoritmen, selvom de ikke forlænger OS sammenlignet med en eksisterende standardbehandling.
”Patienterne lever i reglen længe med sygdommen i dag, og derfor bliver det stadig mere relevant at forholde sig til andre parametre end OS. For de fleste vil livsindhold og livskvalitet fra diagnose til død være næsten lige så afgørende. Og det er parametre, som er mindre håndfaste at forholde sig til og måle på,” siger hun.
”Når det er sagt, så rykker standarden for, hvad patienterne opfatter som et acceptabelt liv, sig i takt med, at sygdommen progredierer. Dét, der var utænkeligt én dag, bliver normalt den følgende dag, og der indtræffer en villighed til at acceptere rigtig meget henad vejen for at vinde lidt ekstra levetid. Det taler jo for, at OS er et afgørende endemål i studier af behandlinger, som anvendes i de senere linjer.”
Forskellige dagsordener
I reviewet forsøger forfatterne at komme med bud på, hvordan nye myelomatose-behandlinger fortsat kan opnå godkendelse og nå ud til patienter i et stadigt tempo ved brug af endemål, der tidligere i forløbet lader sig tolke ”samtidig med, at validiteten af OS bevares til at afspejle forbedrede outcomes,” lyder det.
”Det kan umiddelbart synes umuligt at designe studier, som tager højde for de forhold. Desuden er det svært at undersøge effekten af en behandling over tid i og med, at de fleste patienter oplever flere behandlingsskift; enten på grund af tilbagefald, eller fordi de ikke tåler behandlingen. For hvert skift er der risiko for, at den forudgående linje har medført varige bivirkninger eller nye mutationer, som vil påvirke effekt og toksicitet fremover. Dertil kommer den generelt tiltagende svækkelse, jo ældre patienterne bliver. Endelig er det ikke alle studier, der sikrer ensartet behandling til alle patienter senere i forløbet,” siger Emil Hermansen.
Reviewets forfattere opfordrer til en nøje granskning af mulige subgrupper allerede tidligt i udforskningen af nye behandlinger og til en klar definition af subgrupper inden opstart af fase III-studier.
”I dag undersøger vi medicin, der på papiret ser ud til at virke bedst, hvis patienten har en bestemt mutation – men vi giver den til alle. I de fleste tilfælde bliver vi kloge på det her på bagkant, når vi, efter et studie er afsluttet, laver subgruppeanalyser og ser, at effekten varierer afhængig af mutationsprofilerne. Men vi kunne nok godt blive bedre til at tilrettelægge studier, så de i højere grad inkluderede de patienter, som formentlig ville have den bedste effekt af den nye behandling,” siger Charlotte Toftmann Hansen.
Hun er dog ikke overbevist om, at det er en udvikling og en dagsorden, industrien nødvendigvis køber ind på – og det kan vise sig at blive en stor udfordring i praksis.
”Lægemiddelvirksomhederne er typisk interesserede i en hurtig proces, og det ville unægtelig tage tid at få inkluderet nok patienter i den type studier, som reviewet lægger op til. Kan det betale sig for firmaerne? Og kan vi reelt bruge subgruppedata til ret meget, hvis de først plukkes ud og analyseres på bagkant?”
Tilbage til stenalderen
I det hele taget bliver debatten om endemål og godkendelse af nye behandlinger et billede på, at industrien, myndighederne og fagfolk ikke altid har samme interesser, mener Charlotte Toftmann Hansen.
”Som kliniker kan jeg føle mig fanget mellem Medicinrådet, der længe har insisteret på OS som eneste valide markør for ibrugtagning af ny medicin, en industri, der møller ting igennem, og desperate patienter, som jeg skal se i øjnene. Jeg kender ingen fagfolk, der hævder, at OS bør være det eneste endemål for godkendelse af ny medicin. Omvendt skal vi være påpasselige med at sende medicin på markedet, hvis effekt er usikker.”
”Det er en vanskelig balance. For følger vi ikke trop med den måde, tingene bliver gjort på i landene omkring os, så bliver vi kastet tilbage til stenalderen. Vores standardbehandlinger vil skille sig ud fra resten af verdens, og det vil blive stadig sværere at inkludere patienter i protokoller – og de er jo på mange måder vores redning i de tilfælde, hvor vi står uden et effektivt standardtilbud til patienterne.”
Hun tilføjer, at det er hendes indtryk, at Medicinrådet den seneste tid er begyndt at bløde lidt op for, hvilke kriterier der skal være opfyldt, for at ny medicin kan tages i brug.
Nye markører i spil
Endelig forholder reviewet sig til, hvordan de udfordringer, der knytter sig til PFS, kan tale for implementering af andre surrogatendepunkter. MRD omtales som ét alternativ til PFS. MRD-negativitet har vist sig at kunne kobles til forlænget OS. Fordelen ved at bruge MRD som surrogat for OS er, at MRD-negativitet kan opnås langt hurtigere, end PFS kan måles. FDA godkendte i foråret 2024, at MRD kan bruges som surrogat for OS i ansøgninger om nye behandlinger til myelomatose. EMA har ikke meldt noget tilsvarende ud endnu.
”De mulige problemer ved tolkning af PFS-data gælder dog også ved MRD. Og dertil kræver MRD-negativitet en maksimal reduktion af mængden af kræftceller i kroppen, hvilket hos mange patienter – særligt de ældre og skrøbelige – ikke er muligt grundet uacceptable bivirkninger,” siger Emil Hermansen.
”PFS er fortsat et brugbart klinisk endemål, men det kræver højt fokus på identifikation af muligt betydende subgrupper allerede tidligt i planlægningen af kliniske studier, en nøje rapportering af effekten i specificerede aldersgrupper samt studiedesign, som tager højde for effekten af senere behandlinger og en ensartet adgang hertil for alle patienter. MRD vil formentlig kunne forkorte tiden til udvikling og godkendelse af ny medicin, men PFS og OS er dog uændret vigtige endemål, især for patienter som kun tåler mild behandling.”
Charlotte Toftmann Hansen forventer, at måling af MRD fremover vil blive en surrogatmarkør, der i stadig større omfang vil bringes i spil. For eksempel vil MRD-måling blive et essentielt navigationsredskab, hvis CAR-T-celleterapierne de kommende år rykker længere frem i behandlingslinjerne, siger hun.
”Jeg har også et håb om, at vi kommer til at sætte flere stop-studier op for at teste, om det er nødvendigt at give behandlinger helt frem til progression. Det er selvsagt ikke i industriens interesse – for første og sidste behandling koster jo det samme. Men det kunne potentielt spare sundhedsvæsenet for rigtig mange penge og patienterne for bivirkninger.”
”I sådanne studier ville normale progressionskriterier komme til kort, og vi ville være afhængige af at kunne stole på en markør som MRD. I dag anvender vi MRD i protokoller, men ikke som standard på afdelingerne. Det vil kræve ressourcer at indføre målingerne i klinisk praksis, men når alt kommer til alt, vil det formentlig være betydeligt billigere end at give for eksempel daratumumab til progression.”
Artiklen er oprindeligt udgivet i Hæmatologisk Tidsskrifts og Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2024
