Overlæge om ny belamaf-kombination: Effekten er svær at sidde overhørig – men bivirkninger bekymrer

EHA:  Patienter med relaps eller refraktær myelomatose (RRMM) opnår en signifikant progressionsfri overlevelses (PFS)-gevinst, hvis de behandles med ny belantamab mafodotin (belamaf)-kombination sammenlignet med et standardregime i anden linje eller senere, viser fase III-studiet DREAMM-8. Data er imponerende, men toksicitetsprofilen vækker bekymring, vurderer overlæge Charlotte Toftmann Hansen.

Resultaterne blev præsenteret som en del af LBA-sessionen ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #LB3440).

I DREAMM-8 testes belamaf i kombination med pomalidomid og dexamethason (BPd) over for pomalidomid, bortezomib og dexamethason (PVd) hos patienter med RRMM, som tidligere har fået lenalidomid – og også her viser belamaf-kombinationen sig overlegen. Efter knap to års opfølgning var den mediane PFS ikke nået i belamaf-armen, mens den var 12,7 måneder i PVd-armen (HR=0,52; 95% CI 0,37-0,73; P<0,001), og der blev observeret en positiv trend for samlet overlevelse (OS) i belamafs favør (HR=0,77; 95% CI 0,53-1,14). OS analyseres fortsat. 

Det er anden gang inden for kort tid, at belamaf viser sig at være en yderst potent kombinationspartner. For nylig blev data fra søsterstudiet DREAMM-7 publiceret i New England Journal of Medicine, og de viste, at belamaf plus bortezomib og dexamethason (BVd) forbedrede PFS signifikant og havde en stærk trend mod forbedret OS versus Darzalex (daratumumab) plus Vd (DVd) hos patienter med RRMM, som havde fået ≥1 tidligere behandlingslinje.

Det gør det svært at ignorere belamafs potentiale hos myelomatosepatienter med tilbagefald, siger Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Det er virkelig flotte effektdata, som er svære at sidde overhørige. Der er mange sygdomsfrie måneder at vinde ved at give belamaf i anden linje, som jo vel at mærke er et tidspunkt i sygdomsforløbet, hvor vi stadig kan gøre en stor forskel for patienterne. Det ser vi her – og det så vi i DREAMM-7,” siger hun. 

Bivirkninger bekymrer

Til trods for de indiskutabelt flotte effektdata er Charlotte Toftmann Hansen ikke overbevist om, at det er et lægemiddel, hun og hendes kolleger kommer til at give til RRMM-patienter allerede i anden linje. Toksicitetsprofilen er bekymrende, siger hun.

”Vi har generelt været tilbageholdende over for belamaf i Danmark. Stoffet er associeret med ret alvorlige bivirkninger, og nogle af dem lader til at være irreversible, for eksempel øjenbivirkningerne. Det bekymrer os at skulle give et stof med en forholdsvis høj incidens af potentielt irreversible bivirkninger allerede i anden linje til en gruppe patienter, som forhåbentlig har 10 eller 15 år tilbage at leve i.”   

Data viser, at 91 procent af patienter i BPd-armen fik grad 3/4 bivirkninger (AEs), mens det gjaldt 73 procent i PVd-armen. Henholdsvis 63 procent og 45 procent blev kategoriseret som alvorlige AEs. I BPd-armen fik 89 procent af patienterne okulære AEs (43 procent af grad 3/4). Andelen lå på 30 procent i PVd-armen (2 procent af grad 3/4). Fatale AEs blev rapporteret for 11 procent af patienterne i begge arme. 15 procent af patienter i BPd-armen afbrød behandlingen grundet AEs, mens de gjorde sig gældende for 12 procent i PVd-armen. 

I abstractet noteres det, at Aes generelt var håndterbare og over en bred kam konsistente i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for de forskellige stoffer.

En svær balance

Til trods for en bekymrende toksicitetsprofil lukker Charlotte Toftmann ikke muligheden for at implementere en effektiv ny behandling til RRMM, men hun stiller spørgsmål ved, om belamaf bør introduceres allerede i anden linje. Det vil måske give mere mening at vente med at tage behandlingen i brug til et tidspunkt, hvor patienterne har været igennem flere behandlingslinjer og formentlig ikke har så lang restlevetid tilbage – og hvor alvorlige bivirkninger måske derfor i højere grad kan accepteres, siger Charlotte Toftmann Hansen. 

”Det giver nok mere mening at introducere et temmelig toksisk stof, når patienterne står mere med ryggen mod muren. Her støder vi så på en ny bekymring: Belamaf har tidligere været FDA-godkendt som monoterapi i de sene linjer, men godkendelsen er blevet trukket tilbage, fordi effekten viste sig ikke at være signifikant. Så måske virker belamaf ikke lige så godt, når patienterne har været igennem mange tidligere linjer. Og skal vi så acceptere at rykke det frem med den toksicitetsrisiko, der ligger i det? Det er en svær balance.”

”Det kan også tænkes, at vi bliver bedre til at håndtere bivirkningerne til belamaf over tid – sådan som vi for eksempel har set det med bivirkninger til CAR-T-celleterapierne og bispecifikke antistoffer, hvor CRS og ICANS det første stykke tid var bivirkninger, vi havde svært ved at håndtere. Og sådan er det jo ikke længere.” 

Stryger ikke lige ind

I DREAMM-8 blev 302 patienter med RRMM randomiseret til BPd (n=155) eller PVd (n=147). De havde fået mindst én tidligere behandlingslinje indeholdende lenalidomid forud for inklusion. 25 procent af patienterne i BPd-armen og 29 procent i PVd-armen havde tidligere modtaget et anti-CD38-antistof.

Ved data-cutoff var 12-måneders PFS-raten i BPd-armen 71 procent sammenlignet med 51 procent i PVd-armen. Den objektive responsrate (ORR) var henholdsvis 77 procent og 72 procent, mens andelen af komplette responser (CR) eller bedre lå på 40 procent i BPd-armen og 16 procent i PVd-armen. Den mediane varighed af respons (DoR) var ikke nået i BPd-armen (24,9 måneder til NR), mens DoR var 17,5 måneder i PVd-armen (12,1-26,4 måneder).   

”Den behandlingskombination, der bliver givet i kontrolarmen i DREAMM-8, er ikke en standardmulighed, vi anvender særlig hyppigt i Danmark. Her bruger vi typisk daratumumab plus Vd, som jo er den komparator-behandling, der blev anvendt i DREAMM-7. Så hvis belamaf skal introduceres til danske patienter, vil det nok blive i en daratumumab-kombination. Men jeg ser, som sagt, ikke behandlingen stryge ind i anden linje lige foreløbig,” siger Charlotte Toftmann Hansen.