Flotte resultater for tillæg af CD38-antistof til yngre patienter med NDMM
ASH: To højt profilerede fase III-studier viser lovende resultater for tillæg af CD38-antistof til induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesterapi af yngre, transplantationsegnede myelomatosepatienter med nydiagnosticeret sygdom (NDMM). Resultaterne vil formentlig føre til en FDA og EMA-godkendelser, vurderer Ulf Christian Frølund.
Det er studierne PERSEUS og IsKia, der har rapporteret data. De blev præsenteret på henholdsvis Late Breaking-sessionen og Plenary-sessionen ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #LBA1 og abstract #4). I PERSEUS har man anvendt den standard induktionsterapi, som bliver brugt i Danmark samt CD38-antistoffet (Darzalex (daratumumab)), som også er en del af den danske standardbehandling. Det er ikke tilfældet i IsKia, hvorfor data fra PERSEUS har den største relevans i en dansk kontekst.
Behandlingen af myelomatose er de senere år gået i retning af flerstof-kombinationer sideløbende med, at de effektive behandlinger er rykket frem i behandlingslinjerne, for eksempel daratumumab. Daratumumab i kombination med bortezomib, melfalan og prednisolon er anbefalet herhjemme til nydiagnosticerede patienter, som ikke er kandidater til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Der er også blevet ansøgt på daratumumab sammen med lenalidomid og dexamethason til samme patientgruppe, men her afviste Medicinrådet ansøgningen på grund af prisen.
I PERSEUS har man testet daratumumab som førstelinjebehandling til gruppen af nydiagnosticerede myelomatosepatienter, der grundet alder og performance er kandidater til højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Og her viser de fireårige progressionsfri overlevelses (PFS)-data sig at falde ud til klar fordel for tillæg af daratumumab til den etablerede standard induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesbehandling.
Data støtter ny kombination
”Tillæg af daratumumab hos transplantationsegnede patienter med nydiagnosticeret myelomatose forbedrer PFS signifikant på tværs af klinisk relevante subgrupper og øger dybden af responset. Disse data støtter tillæg af daratumumab før og efter transplantation, som en ny standardbehandling til patientgruppen,” siger Ulf Christian Frølund, ledende overlæge på hæmatologisk afdeling i Roskilde samt formand for Medicinrådets fagudvalg vedrørende knoglemarvskræft.
PERSEUS inkluderede 709 patienter med NDMM i alderen 18-70 år, som alle var kandidater til autolog stamcelletransplantation (ASCT). Patienterne i kontrolarmen fik fire serier induktionsbehandling med bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af ASCT og to serier konsoliderende VRd og vedligeholdelsesterapi med lenalidomid (n=354) til progression eller MRD-negativitet. I den eksperimentelle arm fik patienter tillagt daratumumab i alle behandlingsfaser (n=355). Patienterne blev stratificeret efter International Staging System (ISS)-fase og cytogenetisk risiko. Det primære endepunkt var PFS, mens vigtige sekundære endepunkter inkluderede samlet komplet respons eller bedre (≥CR)-rate, samlet minimal residual sygdoms (MRD)-negativitetsrate og samlet overlevelse (OS). Den samlede MRD-negativitetsrate blev defineret som andelen af patienter, der opnåede MRD-negativitet og ≥CR på et hvilket som helst tidspunkt i studieperioden.
FDA- og EMA-godkendelse
På tidspunktet for data-cutoff havde 314 patienter i D-VRd-armen og 299 patienter i VRd-armen gennemført alle 4 induktionsserier og de to konsolideringsserier, henholdsvis 309 og 294 patienter havde gennemgået ASCT, og henholdsvis 322 og 300 patienter var startet i vedligeholdelsesterapi. Efter en median opfølgningsperiode på 47,5 måneder var PFS signifikant forbedret i D-VRd-armen versus i VRd-armen (HR=0,42; 95% CI 0,30-0,59; P<0,0001). Den mediane PFS var ikke nået i nogen af armene, mens den estimerede 48-måneders PFS-rate var 84,3 procent for D-VRd og 67,7 procent for VRd. Data for samlet overlevelse var umodne på tidspunktet for data-cutoff med blot 78 dødsfald i studiet (D-VRd, 34 [9,6 procent]; VRd, 44 [12,4 procent]).
Prædefinerede subgruppeanalyser viser konsistent PFS-forbedring med D-VRd versus VRd på tværs af de klinisk relevante subgrupper, herunder patienter med ISS-fase III-sygdom og patienter med høj cytogenetisk risiko. Samlede satser for ≥CR var 87,9 procent i D-VRd-armen versus 70,1 procent i VRd-armen, mens de samlede satser for MRD-negativitet var 75,2 procent versus 47,5 procent.
”Resultaterne vil formentligt føre til en FDA- og en EMA-godkendelse på den nye indikation. I så fald må forventes en ansøgning til Medicinrådet, og her vil afgørelsen som vanligt være en afvejning mellem pris og effekt. Rådets tidligere godkendelser har bygget på fase-III data med signifikant forbedret OS sammenlignet med standardbehandlingen . Patienter, der får VRd-induktion i dag, har i henhold til danske data en femårsoverlevelse på 70 procent. Så begge behandlingsarme i studiet er effektive, og derfor kommer der nok til at gå et godt stykke tid, inden overlevelsesdata er modne,” siger Ulf Christian Frølund.
”Men der er ingen tvivl om, at hvis daratumumab havde været gratis, så var vi gået i gang med at behandle patienterne efter det eksperimentelle regime i PERSEUS allerede i går. Det er effektivt, let at administrere og veltolereret!”
Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med tidligere sikkerhedsdata på henholdsvis subkutant daratumumab og VRd.
Understøtter konceptet
Fordelene ved at tillægge et CD38-antistof til induktions-, konsoliderings- og vedligeholdelsesterapi af yngre, transplantationsegnede med NDMM blev også fastslået i IsKia-studiet. Studiet var designet efter samme koncept som PERSEUS-studiet, men her bestod kontrolarmen af carfilzomib, lenalidomid og dexamethason (KRd), mens patienterne i den eksperimentelle arm fik tillagt Sarclisa (isatuximab) i alle behandlingsfaser. Isatuximab er ikke et CD38-antistof, der bruges i behandling af myelomatose herhjemme for nuværende. Der er blevet ansøgt på isatuximab én gang i Medicinrådet i kombination med carfilzomib og dexamethason efter første relaps, men behandlingskombinationen blev afvist med reference til datausikkerhed og prise.
I IsKia var det primære endepunkt MRD-negativitet efter konsolidering, hvilket gør studiets resultater mindre tungtvejende end resultaterne fra PERSEUS, siger Ulf Christian Frølund.
”Man har formentlig valgt responsdata i form af MRD-negativitet som det primære effektmål med det mål at få så tidlige effektmarkører som muligt. Der er meget, der tyder på, at MRD-negativitet er en god prædiktor for PFS og OS, men det er forsat blot et surrogatmål. Så i min optik er data fra IsKia behæftet med en større usikkerhed end data fra PERSEUS,” siger han.
”Når det er sagt, så har vi nu to solide fase III-studier, der begge viser lovende resultater for tillæg af CD38-antistof til yngre patienter med nydiagnosticeret myelomatose. Det er stærkt. Og det får selve konceptet til at fremstå overbevisende.”
Resultaterne fra IsKia viser, at tillæg af isatuximab til KRd-induktion og konsolidering øgede MRD-negativitetsraten signifikant i alle behandlingsfaser sammenlignet med KRd alene. Fordelene kunne genfindes hos højrisikopatienter, og der blev ikke registreret nogen nye sikkerhedsudfordringer.
