Sådan går det de danske myelomatosepatienter i CAR-T-behandling

Det er et halvt år siden, at den første myelomatosepatient blev behandlet med CAR-T-celleterapien Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel), og behandlingen lader til at virke efter hensigten. Patienterne er fortsat i komplet remission og bivirkningerne har ikke været afskrækkende.

I oktober sidste år skrev man historie på Forskningsenheden for Hæmatologi på Odense Universitetshospital. Her blev den første danske patient med myelomatose behandlet med cilta-cel som en del af fase III-studiet CARTITUDE-5. Og forventningerne til CAR-T-behandlingen var store. Tidligere studier med cilta-cel (og andre CAR-T-produkter) havde demonstreret imponerende responsrater og en langvarig sygdomskontrol – selv hos tungt behandlede patienter, der havde udviklet resistens imod en række andre behandlinger.

Siden dengang har man i Odense behandlet yderligere én patient med cilta-cel. På Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital har man også behandlet patienter. Rigshospitalet har inkluderet en del flere patienter i CARTITUDE-5, men de blev randomiseret til kontrolarmen, og har således fået vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid. Studiet blev lukket for inklusion i december sidste år, og havde på daværende tidspunkt inkluderet cirka 600 patienter. 

Klinisk professor i hæmatologi ved Forskningsenheden for Hæmatologi på Odense Universitetshospital, Niels Abildgaard, er lokal investigator på CARTITUDE-5. Han ser på de foreløbige erfaringer med cilta-cel med stor optimisme.

”De to patienter, vi har behandlet her i Odense, har tålt behandlingen med cilta-cel vældig godt. Vi har kun set CRS i grad 1 hos den ene patient, og indtil videre har vi ikke observeret alvorlige ikke-akutte bivirkninger. Patienterne var i remission forud for inklusion i studiet, og det er de begge fortsat i dag. Alt i alt tegner det rigtig lovende,” siger Niels Abildgaard.

”Når patienterne ikke har reageret mere på behandlingen, end de har, skyldes det formentlig, at sygdommen praktisk talt var væk på det tidspunkt, hvor de fik cilta-cel. Og derfor ser vi ikke den ’slagkrig’ i kroppen, som ville være forventelig, hvis der havde været en masse myelomceller til stede.”  

Meget kraftig ekspansion

I CARTITUDE-5 bliver ældre patienter med nydiagnosticeret myelomatose, som ikke er kandidater til intensiv kemoterapi med stamcellestøtte, randomiseret til enten standardbehandling med bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af cilta-cel eller VRd efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med Rd. Det primære endepunkt er progressionsfri overlevelse (PFS).

Det er alt for tidligt at sige noget konklusivt om effekten af cilta-cel i CARTITUDE-5. De første data bliver nok udgivet inden for et par år, og den endelig publikation har længere udsigter. Men baseret på egne erfaringer kan Niels Abildgaard konstatere, at CAR-T-cellerne er i stand til at proliferere og ekspandere.

”Den første patient, vi behandlede, opnåede hurtigt kraftig ekspansion af CAR-T-cellerne. Det forestiller vi os er en god prognostisk markør, da det er forudsætning for at opnå langvarig effekt, at CAR-T-cellerne vedbliver at proliferere og være til stede i patientens blod, så de ved de første spæde tegn på tilbagefald kan eradikere kræftcellerne,” siger Niels Abildgaard. 

”Hos den anden patient så vi ikke samme kraftige proliferation af T-celler i den akutte fase. Men om det så betyder, at denne patient har langt færre CAR-T-celler tilbage i blodet om et år, det ved vi ikke. Det bliver interessant at se, hvordan det udvikler sig.”

Niels Abildgaard pointerer, at en kraftig ekspansion af CAR-T-celler kan have den bagside, at patienten ville opleve alvorlige bivirkninger til behandlingen. Det var dog ikke tilfældet her.

Flere lovende takter

På Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital har man inkluderet tre patienter i CARTITUDE-5, heraf er to blevet randomiseret til CAR-T-celleterapien.

"Den første patient blev infunderet i efteråret 2023, og har tålt behandlingen godt. Der blev kun set CRS i grad 1 og ingen neurotoksicitet. Sygdomsmæssigt er patienten fortsat i komplet remission. Vi har heller ikke observeret alvorlige ikke-akutte bivirkninger," skriver overlæge Irma Petruskevicius, der er lokal investigator for CARTITUDE-5 i Aarhus, i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift. 

Hun oplyser, at den anden patient forventes infunderet med cilta-cel i maj i år. 

Den lokale investigator på Rigshospitalet vil ikke udtale sig om de patienter, de har inkluderet i CARTITUDE-5. Forklaringen lyder, at man ikke ønsker at udtale sig om protokolpatienter, samt at det er vanskeligt at bevare patienternes anonymitet. Patienterne er desuden for få til at sige noget generelt om bivirkninger og effekt, lyder det.

Overraskende beslutninger

Cilta-cel har allerede været vurderet i Medicinrådet. I september sidste år afviste rådet således cilta-cel som behandling til myelomatosepatienter med recidiverende eller refraktær sygdom, som har fået minimum tre tidligere behandlinger, og som er progredieret på den seneste behandling. Cilta-cel blev afvist på baggrund af data fra fase II-studiet CARTITUDE-1. Som begrundelse for afvisningen fremhævede Medicinrådet blandt andet, at det ikke var dokumenteret, at behandling med cilta-cel er kurativ, samt at det var meget usikkert, hvor stor effekten var, da produktet alene var undersøgt i et enkeltarmet, ukontrolleret studie uden direkte sammenligning med andre behandlingsmuligheder.

Afvisningen har dog ikke fået Niels Abildgaard til at miste modet. Tværtimod føler han sig meget overbevist om, at danske myelomatosepatienter på sigt får adgang til CAR-T-celleterapi.

”Når vi begynder at få flere data fra de store randomiserede fase III-studier, så bliver det formentlig svært at ignorere de her behandlingers potentiale. Der er allerede publiceret data fra fase III-studiet CARTITUDE-4, hvor cilta-cel gives tidligere i behandlingsforløbet end i CARTITUDE-1 – og effekten er meget overbevisende. De data kommer Medicinrådet til at skulle forholde sig til inden alt for længe,” siger han.

Hvor Medicinrådet besluttede at afvise cilta-cel, endte rådet omvendt med at give grønt lys til det bispecifikke antistof Tecvayli (teclistamab) til samme indikation. Det undrer Niels Abildgaard.

”I tilfældet med teclistamab har man åbenbart set mildere på, at der også her er tale om ikke-randomiserede fase II-data. Det overraskede mig. Teclistamab-studiet er meget analogt til CARTITUDE-1 – bortset fra, at vi i CARTITUDE-1 så endnu bedre responsrater og patienter med meget lange responser,” siger han.

”Jeg forestiller mig ikke, at det kan forklares med økonomi. CAR-T-celleterapi er dyrt, men her er tale om en engangspris, hvorimod behandling med teclistamab skal gives fortløbende. Så hvis patienterne responderer, og skal fortsætte langvarig behandling, bliver det over tid en markant dyrere behandling.”

En hårfin balance

Cilta-cel (og andre CAR-T-produkter) testes aktuelt til en række indikationer inden for myelomatose, både i de senere linjer og helt fremme i første linje (såsom i CARTITUDE-5). Det er fortsat uvist, om potentialet er størst upfront, eller om det bedre givet ud at vente med at give CAR-T-celleterapi til, at de etablerede standardbehandlinger har svigtet.

”Hvis det viser sig, at CAR-T-celleterapi har kurativt potentiale, så er det essentielt at give behandlingen så tidligt som muligt. Det er jo selvfølgelig dét, der er det store håb for patienterne. Hvis det kurative potentiale ikke er til stede, taler det for at vente med at give behandlingen til senere i forløbet. CAR-T-behandling er ikke uden risiko for alvorlige bivirkninger, og hvis behandlingen ikke er kurativ, så kan vi bedre forsvare bivirkningerne i en situation, hvor alle andre behandlingsmuligheder ikke er ret effektive,” siger Niels Abildgaard.  

CAR-T-celleterapi har i sjældne tilfælde vist sig at være associeret med meget alvorlige bivirkninger, såsom . irreversibel neurologisk toxicitet og herunder i meget sjældne tilfælde Parkinson-lignende symptomer.

”Det er selvfølgelig en meget uheldig komplikation at erhverve sig, hvis man med almindelig standardterapi med højdosis stamcelletransplantation kunne have været sygdomsfri i fem til ti år. Det er en hårfin balance imellem effekt og bivirkninger, som studierne de kommende år skal gøre os klogere på,” siger Niels Abildgaard.  

Flere studier på vej

I Odense fortsætter man på Forskningsenheden for Hæmatologi med at bidrage til denne udvikling af viden. Til sommer åbner enheden således op for et nyt CAR-T-studie med søsterproduktet Abecma (idecabtagene vicleucel, ide-cel). Studiet vil inkludere yngre myelomatosepatienter, som tidligere er blevet behandlet med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, men som ikke har opnået komplet remission inden for de første tre måneder efter behandlingen. Patienterne randomiseres til ide-cel eller standard vedligeholdelsesterapi med lenalidomid.  

”Det er et vigtigt studie, og vi er glade for, at vi kan tilbyde denne behandlingsmulighed til danske patienter med myelomatose. Studiet vil bidrage til at afklare, om CAR-T-celleterapi er en effektiv konsolidering, som kan eradikere restsygdom hos de her patienter, som ikke har haft optimal effekt af standard højdosis kemoterapi med stamcellestøtte,” siger Niels Abildgaard. 

I Danmark er CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) anbefalet som standardterapi i anden linje til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Desuden har CAR-T-produktet Kymriah (tisagenlecleucel) siden 2019 været anbefalet til patienter under 25 år med tilbagefald efter behandling for B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL).