"Vi var mange, der havde håbet, at ven-aza kunne løfte overlevelsen for den brede gruppe af patienter med højrisiko MDS. Men det blev desværre tilsyneladende ved håbet,” siger Hans Beier Ommen.
VERONA-studiet fejler: Patienter med højrisiko MDS har fortsat ingen udsigt til ny effektiv medicin
Optimismen var stor, men nu er håbet vendt til skuffelse. Patienter med højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) vinder intet ved at få tillagt Venclyxto (venetoclax) til standardbehandlingen med azacitidin. Vi havde håbet at se samme effekt som ved akut myeloid leukæmi (AML), men sådan blev det ikke, og højrisiko MDS-patienter er fortsat efterladt uden udsigt til nye effektive behandlinger, siger overlæge Hans Beier Ommen.
”Jeg ser frem til at få resultater fra VERONA-studiet, som har undersøgt venetoclax sammen med azacitidin (ven-aza) blandt patienter med højrisiko MDS.”
Sådan lød det fra Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme, Aarhus Universitetshospital, i januar i år. Som forperson for Akut Leukæmigruppen (ALG) udtalte han sig til Hæmatologisk Tidsskrift om, hvad han forventede og håbede, at 2025 ville byde på.
Højrisiko MDS har en dårlig prognose, og en betydelig andel af patienterne udvikler AML inden for få år. For godt to år siden publicerede tidsskriftet Leukemia et studie, der sammenlignede femårsoverlevelsen efter en række hæmatologiske kræftsygdomme i de nordiske lande fra 1970-2019. Opgørelser fra studiet viser, at der de seneste 50 år er sket klare fremskridt, men sammenlignet med de resterende hæmatologiske diagnoser halter femårsoverlevelsen efter MDS – og især AML – betydeligt efter. I Danmark ligger femårsoverlevelsen efter MDS på 50-58 procent (ved højrisikosygdom er den lavere), mens den for AML ligger på 36-39 procent. Patienter med højrisiko MDS har således et udtalt behov for at få adgang til nye og effektive behandlinger.
”Vi har ikke særlig mange gode kort på hånden. Vi kan give patienterne azacitidin, og yngre patienter i god almentilstand kan tilbydes intensiv kemoterapi efterfulgt af allogen stamcelletransplantation. I klinisk praksis lever højrisiko MDS-patienter omkring 18 måneder, førend de progredierer – og herfra er der ikke så meget, vi kan gøre. Så vi var mange, der havde håbet, at ven-aza kunne løfte overlevelsen for den brede gruppe af patienter med højrisiko MDS. Men det blev desværre tilsyneladende ved håbet,” siger Hans Beier Ommen.
Langt fra i mål
I juni i år udsendte firmaet bag venetoclax, AbbVie, således en pressemeddelelse. Den meddelte, at fase III-studiet VERONA, der havde undersøgt ven-aza hos patienter med nydiagnosticeret højrisiko MDS, ikke havde mødt sit primære endepunkt for samlet overlevelse (OS) med en hazard ratio (HR) på 0,908 (p=0,3772).
”Resultaterne viste dét, vi frygtede. Det har umiddelbart ingen nævneværdig effekt på overlevelsen at give venetoclax sammen med azacitidin. Det efterlader os præcis, hvor vi hele tiden har stået. Vi har ikke fået det ’ekstra kort på hånden’, vi havde håbet. Det er en ærgerlig situationen,” siger Hans Beier Ommen.
Hos patienter med MDS er modningen af blodcellerne i knoglemarven forstyrret, hvilket betyder, at cellerne ikke udvikles og modnes korrekt. Ved højrisiko MDS er den unormale øgning af antallet af syge blodstamceller aggressiv, hvilket indebærer en større risiko for, at sygdommen udvikles til akut leukæmi, primært AML.
”Det har vist sig at være utrolig svært at gøre de syge blodstamceller raske igen. I dag er den eneste potentielt kurative strategi vi har ved højrisiko MDS allogen stamcelletransplantation, og det er langt fra alle patienter, der er kandidater til den behandling,” siger Hans Beier Ommen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Er der andre nye behandlinger på vej, der potentielt kan forbedre prognosen for patienter med højrisiko MDS?
”Nej, der er umiddelbart ikke andre nye lovende behandlinger i pipelinen. De senere år har der været forsket en del i blandt andet bispecifikke antistoffer og CAR-T-celleterapi til MDS og AML, men den type behandlinger kræver jo, at der er antigener på overfladen af den syge celle, som de kan målrettes imod. Men de antigener, som er hyppigt udtrykt ved MDS og AML, findes også på de raske knoglemarvsceller, så hidtil har strategierne fejlet. Potentialet er der, men vi er langt fra i mål,” siger Hans Beier Ommen.
Gode tidlige takter
At VERONA-studiet ville fejle lå ikke umiddelbart i kortene. I marts 2025 rapporterede et fase 1b-studie, som havde undersøgt outcomes og sikkerhed ved ven-aza hos 107 patienter med nydiagnosticeret højrisiko MDS, lovende data. 80,4 procent af patienterne responderede på ven-aza, og 29,9 procent fik komplet remission (CR). Patienterne havde en estimeret etårs- og toårsoverlevelse på henholdsvis 71,2 procent og 51,3 procent, og den mediane OS blev opgjort til 26,0 måneder. To ud af fem patienter, der forud for inklusion havde været afhængige af blod- eller pladetransfusioner, blev transfusionsuafhængige. Der sås ikke uventet toksicitet.
Studiets forfattere med Dr. Jacqueline Garcia fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston i front, konkluderede, at data tydeligt indikerede, at ven-aza var en effektiv og sikker strategi ved behandlingsnaiv højrisiko MDS.
”Ven-aza virker godt ved AML og myelodysplasi-relateret AML, som er sygdomme i tæt familie med højrisiko MDS. Så vi havde alt mulig god grund til at tro, at kombinationen også ville være effektiv i højrisiko MDS. Vi har hele tiden haft en bekymring om, hvorvidt behandlingen ville blive så toksisk, at det udlignede effekten, men de tidlige data skød umiddelbart den bekymring lidt til hjørne,” sagde Hans Beier Ommen.
De primære data fra VERONA blev præsenteret i september i år på Society of Hematologic Oncology’s (SOHO) årsmøde. VERONA har inkluderet 509 patienter med behandlingsnaiv IPSS-R intermediær eller højrisiko MDS (IPSS-R-score >3) i god almentilstand (ECOG PS 0-2). De randomiseredes 1:1 til ven-aza (n=256) eller azacitidin alene (n=253). Patienterne blev behandlet indtil de fik tilbagefald, progredierede, kunne transplanteres eller fik uacceptable bivirkninger. Studiets primære endepunkt var OS, mens sekundære endepunkter inkluderede blandt andet responsrate, samlet hæmatologisk forbedring, CR, transfusionsuafhængighed og sikkerhed.
Studiet viser en median OS på cirka 22 måneder i begge arme. Patienter i ven-aza-armen opnåede en højere samlet responsrate (ORR), især patienter med mere end fem procent blaster.
Måske stadig en rolle
Da Dr. Guillermo Garcia-Manero fra MD Anderson Cancer Center ved University of Texas, præsenterede de endelige resultater fra VERONA på SOHO, lagde han vægt på, at behandling med ven-aza kunne administreres sikkert. Og i et efterfølgende interview har han udtalt, at han trods studiets negative udfald fortsat vurderer, at venetoclax har en rolle at spille i behandlingen af højrisiko MDS. ”Selvom studiet er negativt, mener jeg, at vi samlet set bevæger os fremad. Jeg tror fortsat, at venetoclax har en rolle for en del af disse patienter,” lød hans vurdering.
Den vurdering er Hans Beier Ommen ikke nødvendigvis helt uenig i, men det er fortsat meget uklart, hvilke patienter med højrisiko MDS, som potentielt vil have gavn af ven-aza.
”Vi ved, at tillæg af venetoclax virker hos patienter med AML. Definitorisk siger vi, at patienter, som har mere end 20 procent blaster har myelodysplasi-relateret AML, mens patienter med færre blaster har MDS. I praksis er grænsen mere flydende, og det kan derfor godt tænkes, at patienter med MDS, som ligger lige på grænsen til definitorisk at have AML, vil have gavn af at få tillagt venetoclax. Det kan ikke udelukkes,” siger han.
En subgruppeanalyse, som blev vist under præsentationen af VERONA, viser, at jo flere blaster patienterne havde des højere var andelen af patienter, som responderede på behandling med ven-aza. ORR var således højest i gruppen af patienter med 15-20 procent blaster (97,1 procent), mens den var lavest blandt patienter med femprocent eller færre blaster (51,5 procent). En tilsvarende forskel i ORR relateret til andelen af blaster kunne ikke genfindes i kontrolarmen.
”I VERONA havde omkring én tredjedel af patienterne mindre end fem procent blaster, og det kan jo så måske forklare den manglende effekt. Men det helt store spørgsmål er: Hvor ligger cutoff? Er det ved 10, 15 eller 20 procent blaster? Og kan et forbedret respons på behandlingen nødvendigvis konverteres til længere OS? Det sår studiet jo meget tvivl om,” siger Hans Beier Ommen.
”VERONA har i hvert fald lært os, at vi ikke skal give venetoclax til alle patienter med højrisiko MDS. Mange har ingen effekt af behandlingen, og de vil udelukkende få tilført uønskede bivirkninger.”
Et mudret billede
En analyse fra VIALE A-studiet, som ligger til grund for registreringen af ven-aza til patienter med AML, viser, at patienter med under 30 procent blaster, som fik ven-aza, havde en median OS, der er sammenlignelig med dén, der kan observeres i VERONA. Med resultaterne fra VERONA in mente mudrer dette behandlingsbilledet yderligere, siger Hans Beier Ommen.
”En 22 måneders median OS er flot, hvis vi taler AML. Men sætter vi data fra VIALE-A op imod VERONA-data, så kan det ikke udelukkes, at gruppen med færre end 30 procent blaster fra VIALE-A i realiteten ikke har haft nævneværdig effekt af at få tillagt venetoclax – fordi de måske i virkeligheden har haft MDS. Grænserne er, som sagt, flydende, og de værdier vi navigerer efter er deskriptive,” siger Hans Beier Ommen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Med den pointe in mente, bør I så undlade at give ven-aza til patienter med AML, som har lige over 20 procent blaster? Er værdien af behandlingen for usikker her?
”Det er et godt spørgsmål, som det er svært at give et klart svar på. Men hvis en patient er forholdsvis ung og frisk, så tror jeg fortsat, at vi ville give ven-aza. Men hvis patienten er over 80 år, og har komorbiditet, så ville jeg være mere i tvivl. Vi har dog givet ven-aza til ældre patienter, som har klaret sig fint på behandlingen. Så jeg synes, at det er svært at drage en skarp konklusion. Sandsynligvis vil vi se bedst effekt af ven-aza hos de patienter, der har en molekylær AML-subtype, som ikke er MDS-relateret,” siger Hans Beier Ommen.
De primære data fra VERONA er på tidspunktet, hvor denne artikel er skrevet, endnu ikke blevet publiceret, hvorfor de data, der refereres til i artiklen alene stammer fra præsentationen af studiet på SOHO 2025. Hans Beier Ommen ser frem til, at data publiceres, da han håber, at de publicerede data vil give et større indblik i, om andelen af blaster samt patienternes molekylære subtype kan relateres til en forskel i overlevelse.
