Når Magnus Heunicke siger vores - så mener han regeringens

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin

Besked

Failed loading XML... PCDATA invalid Char value 8

Er bispecifikke antistoffer den næste store immunterapeutiske revolution

En helt ny generation af antistoffer er for alvor ved at gøre deres entre på den immunterapeutiske scene. De bispecifikke antistoffer demonstrerer hidtil usete responsrater i indolent og aggressiv lymfekræft.

Virkningen er beslægtet med antitumor-effekten ved CAR-T-celleterapi, og de bispecifikke antistoffer har de senere år kørt sig i stilling til at blive en seriøs konkurrent til netop CAR-T.

Konceptet er egentlig ikke nyt. Tilbage i 1960’erne blev teorien om bispecifikke antistoffer første gang luftet, og virkningsmekanismen i grove træk beskrevet. I 1980’erne så de første eksperimentelle studier i cellelinjer dagens lys, og ti år senere blev de første antistoflignende molekyler med bispecifikke egenskaber udviklet og godkendt til behandling. Det meste berømte ’barn’ af 1990’ernes udviklingsbestræbelser er midlet Blincyto (blinatumomab), der stadig i dag anvendes til behandling af akut lymfatisk leukæmi (ALL) – og visse steder i udlandet til diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). Flere steder i litteraturen bliver blinatumomab omtalt som et bispecifikt antistof. Det lille molekyle med den korte halveringstid kan dog ikke helt sammenlignes med den kaskade af bispecifikke antistoffer, der de seneste knap ti år har været under udvikling. Og som nu så småt begynder at være under afprøvning i fase III-studier verden over.

To variable regioner

De bispecifikke antistoffer er, som termen indikerer, antistoffer, med to variable regioner, der binder dels til et antigen på tumorcellen og dels til et antigen på en effektorcelle. Effektorcellen vil som oftest være en T-celle, men der er ligeledes bispecifikke antistoffer under udvikling, som targeterer andre immunceller, f.eks. Natural Killer (NK)-celler. Den dobbelte binding betyder, at det bispecifikke antistof i én af samme manøvre får aktiveret de cytotoksiske immunceller, og bragt dem i berøring med tumorcellerne. Når immuncellerne bliver bragt i nærhed af tumorcellerne vil de udsende signalstoffer, som slår tumorcellerne ihjel og samtidig tiltrækker andre cytotoksiske immunceller, der kan bistå angrebet. Der etableres således en immunologisk kædereaktion, som kan være hyper effektiv.

Overlæge Martin Hutchings, der leder den hæmatologisk del af Fase 1-enheden på Rigshospitalet, har fulgt udviklingen af de bispecifikke antistoffer på tæt hold. Fase 1-enheden var én af de få steder i verden, der tidligt  blev involveret i afprøvningen af første bispecifikke antistoffer til lymfomer. Og i 2017 begyndte man så at inkludere patienter med relapseret/refraktær Non-Hodgkins Lymfom (NHL) i et fase 1-studie på det bispecifikke antistof glofitamab, og senere det lignende antistof epcoritamab. Glofitamab og epcoritamab er CD3/CD20-antistoffer. Det vil sige, at de targeterer CD3 på overfladen af T-cellerne og CD20 på de syge (og raske) B-celler. Sammen med flere andre bispecifikke antistoffer er glofitamab og epcoritamab fortsat under afprøvning i Fase 1-enheden, og de foreløbige data på antistofferne viser imponerende responsrater.  

Med erfaring fra de år, han har arbejdet med bispecifikke antistoffer, kan Martin Hutchings skrive under på, at antistofferne har en uhyre effektiv virkning. Selv meget tungt forbehandlede lymfekræftpatienter responderer overraskende positivt på den nye generation af immunterapi. Desuden lader det til, at responset er uafhængigt af de prædiktive og prognostiske faktorer, som almindeligvis anvendes til at forudsige, om en kræftpatient vil få gavn af en given behandling, f.eks. refraktæritet over for tidligere behandlinger og subtype. Den manglende overensstemmelse peger på, at de bispecifikke antistoffer har en virkningsmekanisme, som adskiller sig meget markant fra andre anticancer-midlers.  

”Vi har givet bispecifikke antistoffer til patienter i Fase 1-enheden, der har haft hårde tumorer, som var så store, at de kunne mærkes på huden udefra. Og vi har set, hvordan tumorerne på mindre end et døgn svandt ind, og blev helt bløde. Det er nærmest uvirkeligt. De bispecifikke antistoffer, jeg har arbejdet med, er uden sammenligning de mest potente enkeltstoffer til behandling af B-cellelymfomer, jeg i min tid som læge har stiftet bekendtskab med,” siger han.

Hæmatologien har en fordel

I Fase 1-enheden afprøves forskellige bispecifikke antistoffer til en række hæmatologiske sygdomme, bl.a. akut myeloid leukæmi (AML) og myelomatose. Der ud over afprøver den onkologiske del af Fase 1-enheden også effekten af bispecifikke antistoffer på patienter med solide tumorer. Her kører aktuelt flere studier med T-celleaktiverende bispecifikke antistoffer, bl.a. et fase II-studie, der inkluderer patienter med kolonkræft, og et fase I-studie, som inkluderer patienter med solide tumorer på tværs af histologi. Studierne er endnu præmature, men de initiale data ser lovende ud.

Bispecifikke antistoffer kan principielt udvikles til at targetere alle tumortyper, der udtrykker et dominerende antigen, som findes på overfladen af størstedelen af de syge celler – og som ikke er til stede på alt for mange raske celler. Det krav er forholdsvis let at indfri inden for en betydelig del af de hæmatologiske kræftformer, hvor tumorerne typisk er homogene og tumorcellerne er velkarakteriserede. Kravet er sværere at indfri inden for de solide tumorer, som typisk er mere anaplastiske.

Der er således også flest bispecifikke antistoffer under udvikling til hæmatologisk kræft. Fase 1-enheden har gjort sig særligt bemærket – og er længst fremme med forskningen – inden for behandlingen af indolente og aggressive B-cellelymfomer. Og her er det CD3/CD20-antistofferne, der dominerer.

”Der er indtil videre ikke nogen kræftsygdomme, hvor de bispecifikke antistoffer har vist højere aktivitet, end det er tilfældet inden for B-cellelymfomer. Så derfor er det naturligt her, at udviklingen går hurtigst,” siger Martin Hutchings. 

I Fase 1-enheden pågår otte studier med de bispecifikke antistoffer glofitamab og epcoritamab; både som enkeltstofbehandlinger og i kombination med andre anticancer-midler. Da enheden i 2017 påbegyndte det første monoterapeutiske fase I-studie på glofitamab, skete det nogenlunde parallelt med, at der blev startet tre-fire andre fase I-studier på bispecifikke antistoffer på eksperimentelle enheder andre steder i verden. I dag det tal mangedoblet. Et review viser, at der på globalt plan allerede i 2019 var registreret 85 studier på bispecifikke antistoffer.

”Vi kigger ind i en ny behandlingsrevolution. De senere år har checkpoint-hæmmerne virkelig vist deres værd i solide tumorer, særligt inden for malignt melanom og ikke-småcellet lungekræft. De har også god effekt til Hodgkins Lymfom, men ellers har vi i hæmatologien været lidt ’snydt for gevinsten’. Der er sket fremskridt inden for behandlingen af lymfekræft de senere år, f.eks. i form af TKI-, BTK-, PI3K- og BTL2-hæmmerne, men den rigtig store revolution har ladet vente på sig. I grove træk behandler vi vores patienter, ligesom vi gjorde for ti år siden. De bispecifikke antistoffer er, i min optik, den meste oplagte kandidat til at stå i spidsen for et paradigmeskifte,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Selv de mest genstridige lymfomer er tilsyneladende uforberedte på det angreb, de bispecifikke antistoffer initierer. Checkpoint-hæmmere virker ved at ophæve en hæmning af effektorcellen, men for at det kan have effekt, forudsætter det, at effektorcellen er dér, hvor den skal gøre skade – altså, at det checkpoint, der bliver sat frit spiller en betydende rolle i den pågældende kræftsygdom. Bispecifikke antistoffer er ikke på samme måde afhængige af tumorcellernes molekylærbiologi. De kræver blot, at der er et stabilt antigen til stede på overfladen af tumorcellerne, som de kan ’hive’ fat i – så klarer effektorcellen resten af arbejdet.”

Tårnhøje responsrater mod lymfekræft

To af de mest modne studier på bispecifikke antistoffer til behandling af B-cellelymfom, som Fase 1-enheden kører, rapporterede data for ganske nylig. Martin Hutchings præsenterede de opdaterede data fra studierne på en oral session om aggressiv lymfekræft på den amerikanske kræftkonference ASH kort før jul 2020. Det drejede sig om data fra et fase I/II-studie på 67 voksne patienter med relapseret/refraktær NHL, som bliver behandlet med epcoritamab efter at have fået én til seks tidligere behandlingslinjer. Det andet studie var et fase I/Ib-studie, som undersøger effekt og sikkerhed af glofitamab i patienter med relapseret/refraktær NHL. Begge studier har over de seneste år rapporteret initiale data, som har vist imponerende responsrater, og det billede ændrede de mere modne step-up data fra studierne ikke på. Tværtimod.

Epcoritamab studiet viste, at de patienter, som havde fået den fulde dosis af stoffet (48 mg), responderede imponerende godt på behandlingen. Patienter med follikulært lymfom havde således responsrater på 80-90 procent, og komplet respons på 50-60 procent. For DLBCL-patienter, som i reglen er den sværeste gruppe af lymfekræftpatienter at behandle, lå den samlede responsrate på 91 procent, og den komplette respons på 55 procent.

Samme tårnhøje responsrater blev demonstreret i glofitamab-studiet. De 44 patienter, der blev rapporteret data på, havde responsrater på 60-70 procent, og den komplette responsrate for alle subpopulationer lå på 50-60 procent. Patientgruppen dækkede over patienter med både indolente og aggressive lymfomer. Disse responsrater inkluderede ikke data på otte patienter, hvis data ikke var modne ved deadline for indsendelse. De otte patienter var derfor registreret som non-responders, og den samlede – og den komplette responsrate afspejlede således ikke den reelle behandlingseffekt; responsen er formentlig endnu højere konstaterede Martin Hutchings i forbindelse med præsentationen af data på ASH sidste år. Han uddybede desuden data fra studierne på følgende måde:

”På baggrund af de data, vi har tilgængelige nu, er det ikke muligt for mig at sige, at epcoritamab performer bedre end glofitamab eller omvendt. Umiddelbart er data på epcoritamab overlegne, men patientantallet er småt, og responsraterne for glofitamab er også tårnhøje, og som sagt kan data fra de sidste otte patienter i glofitamab-studiet jo rykke ved resultaterne,” sagde han.

De to studier har ikke rapporteret data siden da, men Martin Hutchings fortæller, at nye opdateringer er lige på trapperne. Og så ser han frem til ASH 2021, hvor studierne har kørt et år mere, og det derfor for alvor er muligt at begynde at tale om langtidseffekter.

”Hvis vi til den tid ser, at vi har en solid gruppe af patienter, som har været i remission i mere end et år efter endt behandling, så kan vi begynde at se en progressionsfri overlevelseskurve, der flader ud. Det er det første tegn på, at en behandling har kurativt potentiale. Vi har teoretiske grunde til at tro på, at vi med bispecifikke antistoffer kan initiere en immunologisk hukommelse, så effektorcellerne over tid bliver ved med at have den fjendtlige indstilling, vi provokerer dem til at have, når vi giver behandlingen,” siger Martin Hutchings. 

Globalt er der seks bispecifikke CD3/CD20-antsitoffer under udvikling. Ud over glofitamab og epcoritamab er det mosunetuzumab, odronextamab, plamotamab og IGM-2323. De tre førstnævnte er længst i udviklingen, mens sidstnævnte ikke er så langt endnu.

Mangler fortsat vigtige langtidsdata

De høje responsrater observeret i studierne på de bispecifikke antistoffer vækker påmindelser om de initiale data fra studier på CAR-T-celleterapier. Og det er der nok en god grund til, de to behandlingsprincipper har nemlig mange lighedstræk. Ved CAR-T-celleterapi høstes patientens effektorceller og modificeres således, at de bliver i stand til at opsøge og slå tumorceller ihjel. Den samme effekt ønsker man at opnå med bispecifikke antistoffer. Her undlader man blot at høste effektorcellerne, men påvirker dem i stedet med et antistof, der dirigerer deres adfærd, og rekrutterer dem derhen, hvor de skal gøre deres arbejde.

”Det lader til at være en lige så effektiv fremgangsmåde. Når vi giver en patient et bispecifikt antistof, kan vi se, hvordan effektorcellerne lunhurtigt rekrutteres hen til tumor. Der er stort set ingen effektorceller tilbage i blodet andre steder i kroppen. Så selvom vi ikke på samme måde opformerer effektorcellerne – som det jo er tilfældet ved CAR-T-celleterapi – så ser det ud til, at vi får motiveret et angreb af samme styrke. Responsraterne samt den samlede – og komplette respons er i hvert fald indtil videre sammenlignelige,” siger Martin Hutchings.

Der er, ifølge Martin Hutchings, fordele og ulemper ved begge behandlingsteknikker. CAR-T-celleterapi har den fordel, at det er en behandling, der kun skal gives én gang. Bispecifikke antistoffer administreres over en periode på et halvt år eller længere. Omvendt taler tiden, det tager at fremstille CAR-T-cellerne, ikke til behandlingens fordel. Fra en patient får høstet sine effektorceller til, at det endelige produkt er klart til brug, går der typisk fire til seks uger. Og som Martin Hutchings formulerer det, kan en patient med en aggressiv lymfekræft langt fra altid vente fire til seks uger på at få behandling. De bispecifikke antistoffer er et ’off-the-shelf-product’, som kan tages direkte ned fra hylden og bruges med det samme.

”Vi har inkluderet patienter i studier med bispecifikke antistof, som har været så syge, at de ikke ville have kunnet vente på at få CAR-T-celleterapi. Der er endnu ikke sammenlignende studier på CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer, og det skal mine udtalelser selvfølgelig ses i lyset af,” siger Martin Hutchings.

En seriøs konkurrent til CAR-T-celleterapi

Med til historien hører, at der for nuværende ikke er lige så lange opfølgningsdata fra studier på bispecifikke antistoffer, som der er på CAR-T-celleterapierne. CAR-T-studierne har dokumenteret langvarige responser på op til flere år. Der findes ligeledes patienter, som har fået behandling med et bispecifikt antistof, som fortsat er i remission efter to år. Her er dog fortsat tale om et meget begrænset datagrundlag, som skal valideres af flere data, førend det er muligt at udtale sig skråsikkert om langtidseffekterne.     

På spørgsmålet om, hvorvidt bispecifikke antistoffer over tid kommer til at udkonkurrere CAR-T-celleterapi, bringer Martin Hutchings således også langtidsdata ind i svaret.

”Meget kommer til at afhænge af langtidsanalyserne på de bispecifikke antistoffer. Mit bedste bud – ud fra, hvad vi ved lige nu – er, at vi kommer til at stå med to produkter, der virker lige godt. Og så vil det være op til en individuel vurdering, patientpræferencer og selvfølgelig pris, hvilken vej, man vælger at gå. Jeg tror, at de bispecifikke antistoffer bliver en seriøs konkurrent til CAR-T-celleterapi, men at der kommer til at være plads til begge behandlingsstrategier i fremtiden,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”I nogle af de igangværende studier på bispecifikke antistoffer har designet givet mulighed for genbehandling ved progression hos patienter, der tidligere har haft gavn af behandling. I de tilfælde, hvor vi har gjort det, har patienterne responderet og opnået komplet respons. Så selvom behandlingen måske ikke er en engangs-behandling, så giver det os et håb om at kunne ændre nogle af de aggressive B-cellesygdomme til kroniske tilstande, der kan slås ned, hver gang de genopstår.”

Martin Hutchings understreger, at udviklingen inden for både CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer fortsætter i rivende fart. De produkter, vi kender i dag, vil blive forfinet, modificeret og kombineret på nye måder i de kommende år. Der er f.eks. bispecifikke CAR-T-produkter under udvikling, og der forskes intensivt i at finde nye, effektive måder at kombinere de bispecifikke antistoffer med andre anti-cancermidler.

”Det vi har set indtil nu, det er de første ti minutter af en fodboldkamp mellem to rivaliserende hold. Begge hold har et kæmpestort potentiale, så intet er afgjort endnu. Men én ting er helt sikkert; tiden, hvor vi giver et utal af kemoterapiholdige regimer til patienter med aggressiv lymfekræft for at vinde ganske, ganske lidt på overlevelsen, den er ved at være slut,” konstaterer Martin Hutchings.

De seneste effektresultater for glofitamab

På Fase 1-enheden afprøves glofitamab i fase I/Ib-studiet NP30179. Studiet rapporterede senest effekt- og sikkerhedsdata fra step-up-doseringsdelen af studiet på den amerikanske kræftkonference ASH i 2020 (data cut-off april 2020). Studiet har inkluderet voksne patienter med relapseret/refraktær Non-Hodgkins Lymfom (NHL). I studiets tidligere kohorter blev patienterne behandlet med fuld dosis (30 mg) fra første dag. Siden slutningen af 2019, hvor step-up programmet blev igangsat, er 52 patienter blevet inkluderet i studiet. Det er disse 52 patienter, der blev rapporteret data på ved ASH 2020.

Data viste responsrater på 60-70 procent i indolente og aggressive lymfomer, og komplette responsrater for samtlige subpopulationer på 50-60 procent. De oplyste responsrater inkluderede ikke data på otte af de 52 patienter, da data ikke var modne ved data-cutoff. De otte patienter blev af denne grund registreret som non-responders.

Link til studiets abstract findes her.

De seneste effektresultater for epcoritamab

På Fase 1-enheden afprøves epcoritamab i fase I/II-studiet NCT03625037. Studiet rapporterede senest effekt- og sikkerhedsdata fra dosisfindingsdelen af studiet på den amerikanske kræftkonference ASH i 2020 (data cut-off juli 2020). På daværende tidspunkt havde 67 voksne patienter med relapseret/refraktær Non-Hodgkins Lymfom (NHL) fået fulddosisbehandling (48 mg) med epcoritamab efter tidligere at have modtaget én til seks behandlingslinjer.

Data viste responsrater i patienter med follikulært lymfom på 80-90 procent, og komplet respons på 50-60 procent. I patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) lå den samlede responsrate på 91 procent, og komplet respons på 55 procent.

Link til studiets abstract findes her.

Udskriv Email

Medicinrådet vender tommelfingeren opad til Adcetris

Medicinrådet har anbefalet antistoflægemiddelkonjugatet Adcetris (brentuximab vedotin) kombineret med cyclophosphamid, doxorubicin og prednisolon til patienter med tidligere ubehandlet systemisk anaplastisk storcellet T-cellelymfom (sALCL), som ikke kandiderer til højdosiskemoterapi og stamcelletransplantation.

Læs mere ...

Udskriv Email

Polivy plus bendamustin og rituximab afvist som behandling af visse DLBCL-patienter

Medicinrådet har valgt ikke at anbefale antistoflægemiddelkonjugatet Polivy (polatuzumab vedotin) plus bendamustin og rituximab til behandling af den subgruppe af patienter med recidiverende/refraktær diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som ikke kandiderer til højdosiskemoterapi og stamcelletransplantation.

Læs mere ...

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Sundhedspolitisk Tidsskrift

Feed ikke fundet.

Diagnostisk Tidsskrift