EPCORE DLBCL-2-data imponerer: Den største nyhed inden for malignt lymfom i år

Risiko for sygdomsprogression eller død reduceres med 51 procent, når patienter med nydiagnosticeret diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) får tillagt Tepkinly (epcoritamab) til R-CHOP. Aldrig før har tillæg af et nyt lægemiddel til R-CHOP vist så stor en relativ risikoreduktion i et fase III-studie.

De foreløbige data fra EPCORE DLBCL-2-studiet vækker derfor stor begejstring. Martin Hutchings, professor og leder af Rigshospitalets fase I-enhed, tøver ikke med at bruge endog meget store ord i sin beskrivelse af resultaterne.

”Det er efter min mening den største nyhed inden for malignt lymfom i år. Det er virkelig imponerende data, som kommer til at udstikke retningen for, hvordan vi skal behandle patienter med nydiagnosticeret DLBCL et godt stykke ind i fremtiden,” siger han.

For nu er resultaterne fra EPCORE DLBCL-2 alene offentliggjort i en pressemeddelelse, men Martin Hutchings forventer, at de vil blive præsenteret ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH i december i år – og efterfølgende publiceret i et prominent tidsskrift.

”Mine kommentarer skal nødvendigvis tages med det forbehold, at vi endnu ikke kender det fulde datasæt. Der kan teoretisk være et toksicitetssignal, der påvirker det samlede billede – men jeg har svært ved at tro det. Vi kender toksicitetsprofilen for R-CHOP og epcoritamab rigtig godt, og så foreligger der fase I og II-data på kombinationsbehandlingen, som ikke vidner om ny eller uventet toksicitet,” siger han.   

EPCORE DLBCL-2 viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) blandt patienter med nydiagnosticeret DLBCL med en IPI-score på 2-5. Risikoen for sygdomsprogression eller død var reduceret med 51 procent versus R-CHOP alene (HR=0,49; 95% CI 0,36-0,67; p<0,0001). 

I pressemeddelelsen oplyser firmaerne, at de på baggrund af topline-resultaterne vil engagere regulatoriske myndigheder verden over.

Umiddelbar begejstring

Martin Hutchings kollega fra Rigshospitalet, overlæge Peter Brown, mener også, at de foreløbige resultater fra EPCORE DLBCL-2 er meget interessante. ”Der er naturligvis begejstring ved første blik,” skriver han i en mail til Hæmatologisk Tidskrift. Han er dog tilbageholdende med at kommentere på det endnu sparsomme datasæt.

”Det er ikke så sjældent længere, at et fase III-studie i DLBCL udkommer med en lav HR på PFS. Vi mangler dog at se, om overlevelsen også kan vise en sikker forskel. Der mangler follow-up tid, førend vi kan se, hvor meget tillægget af epcoritamab til R-CHOP kan påvirke overlevelsen – og nok endnu mere interessant; om det kan reducere andelen af patienter, der udvikler recidiv med CNS involvering,” kommenterer Peter Brown.

Hos omkring 20 procent af patienter med DLBCL, som udvikler recidiv efter behandling med R-CHOP, vil sygdommen involvere centralnervesystemet. Disse patienter har generelt en dårlig prognose. I et dansk registerstudie fra 2025 var den mediane samlede overlevelse 3,2 måneder efter udvikling af sekundært CNS-lymfom. Nyere behandlingsstrategier giver dog mulighed for længerevarende sygdomskontrol hos udvalgte patienter.

Peter Brown skriver videre, at han har en formodning om, at danske patienter kan komme til at vente længe på at få adgang til behandlingsregimet fra EPCORE DLBCL-2.

”Vi ved af erfaring, at Medicinrådet sjældent vil nøjes med PFS-data, så desværre kommer der nok til at gå nogle år, før vi kan give epcoritamab plus R-CHOP til danske patienter,” skriver han.

Et bredt potentiale

For mere end 20 år siden fik patienter med CD20-positive B-cellelymfomer adgang til rituximab, og R-CHOP blev etableret som standardbehandling i første linje. Omkring 60 procent af patienter med DLBCL helbredes på behandlingen, men den resterende andel vil opleve refraktær sygdom eller tilbagefald og have behov for behandling samt en øget risiko for at dø af sygdommen. En række studier har de senere år forsøgt at forbedre førstelinjebehandlingen ved at tillægge nye lægemidler til R-CHOP.

Indtil for ganske få år siden var der udelukkende tale om negative studier, men med POLARIX-studiet blev forbandelsen brudt. Og i år på de europæiske hæmatologers årsmøde EHA viste endnu et omfattende fase III-studie, FrontMIND, betydelig forbedring i PFS ved tillæg af Minjuvi (tafasitamab) og lenalidomid til R-CHOP i tidligere ubehandlet DLBCL. 

Den primære dataanalyse fra POLARIX efter en median opfølgning på 24,7 måneder i ITT-populationen viste en HR for PFS på 0,73 (95% CI 0,57-0,95; p=0,0177) svarende til en reduktion i risiko for sygdomsprogression eller død på 27 procent. Forskellen i 24-måneders PFS-raten mellem de to arme var 6,5 procent. I FrontMIND sås en reduktion i risiko for sygdomsprogression eller død på 25 procent (HR=0,75; 95% CI 0,59-0,96; p=0,019) efter 35,2 måneders opfølgning med en forskel på 8,2 procent i 24-måneders PFS-raten i ITT-populationen.   

”Det lader til, at vi med epcoritamab plus R-CHOP har at gøre med en behandlingskombination, der er langt mere potent, end hvad tidligere studier har kunnet demonstrere,” siger Martin Hutchings.

I POLARIX var PFS-gevinsten primært drevet af patienter med den molekylære subtype ABC. FrontMIND viste en PFS-gevinst hos patienter med både ABC- og GCB-subtype, men resultatet var alene statistisk signifikant i ABC-subgruppen. 

”Vi kender endnu ikke PFS-data for de molekylære subtyper i EPCORE DLBCL-2, men med en HR for PFS på 0,49 har jeg svært ved at forestille mig, at effekten ikke skulle være statistisk signifikant på tværs af ABC- og GCB-patienter. Og det gør jo for alvor behandlingen virkelig interessant som en ny standard for den samlede population af patienter med DLBCL,” siger Martin Hutchings. 

Data for samlet overlevelse (OS) i EPCORE DLBCL-2 er fortsat ikke modne, men da DLBCL er et aggressivt og helbredeligt lymfom må det ifølge Martin Hutchings antages, at PFS-gevinsten senere vil blive ledsaget af en OS-gevinst.    

Andre veje afsøges

R-CHOP plus X-vejen er én vej at gå. Andre og mere individualiserede behandlingsstrategier udforskes også. Og her er der formentlig meget at vinde.

Da de primære data fra FrontMIND blev præsenteret på EHA tidligere i år, kommenterede professor Thomas Stauffer Larsen fra Odense, på fundende i en artikel i Hæmatologisk Tidsskrift. Og i den forbindelse forholdt han sig netop til de behandlingsstrategier, der søger andre veje end den traditionelle R-CHOP plus X-vej. Han sagde blandt andet.

”Jeg tror, at der kan være mere at hente ved en tidlig PET-responsadapteret behandling, hvor vi meget tidligt i forløbet finder de patienter, som har insufficient respons på R-CHOP – og så skifter dem til et andet regime. Det kunne for eksempel være en CAR-T-behandling, som det aktuelt undersøges i ZUMA23-studiet.”

”Det tror jeg kunne være et bedre studiedesign i forhold til at forsøge at forbedre førstelinjebehandlingen for de knap 40 procent af vores patienter, som ikke har tilstrækkelig effekt af R-CHOP.” 

Martin Hutchings ser også, at man i fremtiden i langt højere grad kommer til at basere valg af behandling på patienterne biologiske sygdomskarakteristika – frem for at skære alle over én kam på diagnosetidspunktet. Det er en udvikling, som allerede har fart på, siger han.

”Inden vi fik POLARIX, havde man jo i godt 20 år forsøgt at forbedre R-CHOP-regimet uden held. Den elendige succesrate for R-CHOP plus X-studierne betød, at man begyndte at afsøge andre veje, herunder mere præcis karakterisering af de biologiske forskelle hos patienter med DLBCL. Over tid er man blevet stadig bedre til at identificere væsentlige biologiske forskelle, som kan targeteres med lægemidler.”

En anden del af udviklingen handler om at reducere toksicitet ved at begrænse behandlingslængden for de patienter, som ikke har behov for de seks behandlingsserier, der typisk gives.

”Den kumulerede toksicitet ved R-CHOP er fortsat et problem. Patienterne får neuropati, og 10 til 20 procent udvikler alvorlig kardiologisk sentoksicitet. Derfor vil vi rigtig gerne finde og følge patienter, der kan undvære en del af behandlingen – og dermed spare dem for komplikationer,” siger Martin Hutchings.

Rigshospitalet har deltaget i EPCORE DLBCL-2. Studiet forventes at have afsluttet dataindsamlingen for det primære endepunkt i juni næste år.

Epcoritamabs søsterpræparat Columvi (glofitamab) afprøves også i første linje ved DLBCL i tillæg til POLARIX-regimet i det igangværende fase III-studie SKYGLO (glofitamab-Pola-R-CHP versus Pola-R-CHP).