Moderne behandlinger rykker grænserne ved hæmofili A – men faktorbehandling står fortsat stærkt
Med udviklingen af nye behandlingsformer er ambitionerne for hæmofili A rykket fra primært at forebygge blødninger med traditionel faktorsubstitution til også at normalisere hæmostasen. Men det er ikke givet, at moderne non-faktorbehandling kommer til at dominere behandlingslandskabet i årene, der kommer, mener eksperter.
Traditionelt har behandlingen af hæmofili A fokuseret på at kompensere for manglen på koagulationsfaktor VIII og dermed forebygge blødninger og ledskader. Nye behandlingsformer har imidlertid gjort det muligt at sætte barren højere. Målet er ikke længere blot at mindske antallet af blødninger, men at bringe patienternes hæmostase så tæt på det normale som muligt. På længere sigt er ambitionen, at personer med hæmofili skal kunne leve et liv med færrest mulige sygdomsrelaterede begrænsninger og komplikationer.
”Der sker rigtig meget nyt, og vi har de senere år fået adgang til mange forskellige behandlingsalternativer, især den profylaktiske behandling gennemgår en stor udvikling disse år. Det er en spændende tid,” siger Jon Bjørn, speciallæge i hæmatologi på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme.
Han er dansk investigator på to igangværende globale fase III-studier, der tester ét af de nye lægemidler, som potentielt kan være med til at løfte ambitionen om at normalisere hæmostasen ved hæmofili A.
Kan trække på erfaring
Studierne hedder ZEBRHA1 og ZEBRHA2, og det lægemiddel, der undersøges, er det bispecifikke faktor VIIIa (FVIIIa)-mimetiske bispecifikke antistof zemocimig (NXT007). Det minder i sin virkningsmekanisme om den etablerede standardbehandling Hemlibra (emicizumab), men det er udviklet med en bedre bindingsaffinitet, hvilket antageligt vil betyde, at det er muligt at reducere blødningsrisikoen yderligere og sikre patienterne et liv, hvor de bliver mere fri for at tænke på deres sygdom i hverdagen.
NXT007 er den anden FVIIIa-mimetiske terapi, som er langt i udviklingen. Således anbefalede det Europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) for nylig markedsføringstilladelse til et andet FVIIIa-mimetisk bispecifikt antistof, Frehemgo (denecimig). I registreringsstudiet FRONTIER 2 viste denecimig signifikante reduktioner i årlig blødningsrate (ABR) hos patienter ≥12 år med hæmofili A med og uden inhibitorer sammenlignet med on-demand behandling eller månedlige faktorsubstitution.
”De FVIIIa-mimetiske bispecifikke antistoffer er interessante. De virker– sammenlignet med nogle af de andre nye stoffer, der er under udvikling – på en måde, som lægger sig tættere op ad den, vi kender fra traditionel faktor-substitution. Det betyder, at vi allerede har et erfaringsgrundlag, som vi kan applicere og drage nytte af, når vi anvender de bispecifikke antistoffer,” siger Jon Bjørn.
Ved hæmofili A mangler patienterne funktionel koagulationsfaktor VIII. Normalt fungerer aktiveret faktor VIII (FVIIIa) som en co-faktor, der hjælper aktiveret faktor IX (FIXa) med at aktivere faktor X (FX) til FXa. Det er et vigtigt trin i dannelsen af trombin og dermed i koagulationsprocessen. Både faktor VIII-substitution og FVIIIa-mimetiske bispecifikke antistoffer understøtter denne proces. Forskellen er, at faktor VIII-substitution tilfører det protein, patienten mangler, mens bispecifikke antistoffer efterligner en central del af proteinets funktion.
NXT007 er tidligere undersøgt i fase I/II-studiet NXTAGE. Her sås det, at mere end 90 procent af deltagerne i de højeste dosisgrupper opnåede nul behandlingskrævende blødninger. Det er blandt andet disse data, som har pustet til håbet om, at NXT007 kan sikre patienter med A en hæmostase tæt på det normale.
I ZEBRHA1 og ZEBRHA2 afprøves NXT007 overfor henholdsvis standard faktor VIII-profylakse og emicizumab. I Danmark er emicizumab anbefalet som førstevalg til profylaktisk behandling af patienter med hæmofili A og inhibitorer mod faktor VIII. Emicizumab anbefales også til visse patienter uden inhibitorer, herunder ved gennembrudsblødninger trods optimeret faktorprofylakse, compliance-problemer og vanskelig veneadgang.
Læs mere om NXT007 samt ZEBRHA1 og ZEBRHA2-studierne her.
Bliver ikke allemandseje
Størstedelen af danske patienter med hæmofili A, der får fast profylaktisk behandling, behandles fortsat med faktor VIII-præparater, mens non-faktorbehandling primært anvendes til udvalgte patientgrupper. Der er de senere år sket en udvikling hen imod langtidsvirkende faktorpræparater (EHL) og faktorpræparater med ultralang halveringstid (UHL), som har gjort det muligt at opnå et højere faktorniveau og/eller længere tid mellem infusionerne. I januar 2020 anbefalede Medicinrådet EHL som standardbehandling for hæmofili A-patienter, og i dag er de fleste danske patienter med hæmofili i svær eller moderat-svær grad i profylaktisk behandling med EHL eller UHL.
Og sådan bliver det nok ved med at være fremover. For om end de næste generationer af non-faktormedicin – såsom NXT007 – repræsenterer et løft i behandlingen, så bliver den ikke allemandseje. I hvert fald ikke lige foreløbig, lyder vurderingen fra Jon Bjørn.
”Jeg forestiller mig, at den næste generation af bispecifikke antistoffer i første omgang primært vil henvende sig til patienter, der fortsat oplever blødninger på deres nuværende behandling, herunder mikroblødninger i leddene,” siger Jon Bjørn.
I en pressemeddelelse udsendt af Roche, der er firmaet bag NXT007, uddyber Jon Bjørn sine refleksioner:
”Samtidig ser vi et stort potentiale for de af vores unge mænd, som i forbindelse med job eller sport, fører et meget fysisk aktivt liv. I dag er de ofte gode til at tilpasse deres faktormedicin i forhold til sport og træning, men den nye behandling med NXT007 vil formentligt kunne frisætte dem, så den bekymring og den lille, faste byrde i hverdagen forsvinder. Også for de patienter, der er generet af logistikken ved at stikke sig på fast basis, vil det give et friere liv,” lyder det.
Hæmatologisk Tidsskrift: NXT007 afprøves også overfor faktor VIII-substitution i ZEBRHA1. Er det ikke et billede på, at producenten forestiller sig, at behandlingen kan komme til at erstatte den traditionelle faktor-behandling i den brede hæmofili A-population?
”Jeg tvivler på, at det kommer til at ske. Ikke foreløbig i hvert fald. Som behandlende læger mener vi fortsat, at faktorsubstitution – hvis den skræddersys efter den enkelte patients behov og livssituation – er en virkelig god behandling for rigtig mange af vores patienter. Mange patienter har ikke blødninger og oplever stort set ikke symptomer i deres dagligdag,” siger Jon Bjørn.
”Men når det er sagt, er jeg overbevist om, at moderne non-faktor medicin kommer til at fylde meget mere i behandlingen af hæmofili A fremadrettet. De nye behandlingsformer rummer et kæmpestort potentiale, og er umiddelbart forbundet med en større komfort for patienterne.”
Andre veje i udviklingen
Foruden langtidsvirkende FVIII-præparater og FVIIIa-mimetiske bispecifikke antistoffer trækker udviklingen inden for behandling af hæmofili A også i andre retninger. Antistofferne Hympavzi (marstacimab) og Alhemo (concizumab) repræsenterer en tredje vej, hvor målet er at genoprette balancen i koagulationssystemet ved at hæmme kroppens antikoagulerende mekanismer. Mere præcist virker marstacimab og concizumab ved at hæmme proteinet TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), hvorved blodets evne til at koagulere øges – også når patienten mangler FVIII.
Marstacimab og concizumab er indplaceret i lægemiddelrekommandationerne for hæmofili A og B (1,2), der har været gældende fra maj i år. Da rekommandationen blev offentliggjort i februar, udtalte Eva Funding, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet samt forperson for Medicinrådets fagudvalg for blødersygdomme, sig om potentialet ved de dengang nye lægemidler i en artikel til Hæmatologisk Tidsskrift.
Inden for behandling af hæmofili B vurderede hun, at indplaceringen af marstacimab og concizumab var den største nyhed, da det for første gang sikrede patinterne adgang til subkutan profylakse. Nyhedsværdien var ikke helt på samme niveau inden for behandlingen af hæmofili A.
”Ved hæmofili A, hvor vi har adgang til andre gode subkutane, non-faktorpræparater, anbefaler vi derfor ikke concizumab eller marstacimab som førstevalg. Men vi har lægemidlerne i baghånden til patienter, der for eksempel udvikler antistoffer imod Hemlibra. Ved hæmofili B er situationen en anden, fordi vi ikke har andre gode subkutane alternativer. Så her vurderer vi, at de risici, der er ved lægemidlerne, bliver opvejet af, at vi kan give patienterne en forebyggende behandling,” sagde Eva Funding.
Adspurgt til, hvordan de forskellige nye behandlingsmodaliteter kommer til at tegne behandlingslandskabet inden for hæmofili A i fremtiden, lyder vurderingen fra Jon Bjørn blandt andet som følger:
”Jeg forestiller mig, at vi i fremtiden langt hen ad vejen vil prioritere de bispecifikke antistoffer over de stoffer, som sigter imod at genoprette balancen i koagulationssystemet. Vi har mere erfaring med virkningen, og vi ved, hvordan vi skal håndtere behandlingen hos patienter, der for eksempel skal have foretaget et kirurgisk indgreb eller får en infektion,” siger han.
Andre nye behandlingsformer inkluderer small interfering RNA (siRNA), som hæmmer leverens produktion af anti-trombin, og genterapi. De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA godkendte i foråret 2025 siRNA-midlet Qfitlia (fitusiran) som profylakse hos patienter ≥12 år med hæmofili A og B med og uden inhibitorer. Behandlingen er endnu ikke markedsført i Europa.
Hvor genterapi er en etableret standardbehandling til udvalgte patienter med hæmofili B, har udviklingen ved hæmofili A vist sig langt mere kompliceret. Udfordringerne er varigheden af behandlingseffekt, variation i FVIII-produktion, immunreaktioner samt spørgsmålet om, hvilke patienter der er egnede til behandlingen.
Nye dilemmaer står i kø
Den hastige udvikling inden for behandlingen af hæmofili A stiller de behandlende læger over for helt nye udfordringer. Det var blandt andet temaet for et nordisk webinar med titlen ’Navigating the New Era in Hemophilia – A Fundamental Paradigm Shift in Care’, som Hæmatologisk Tidsskrift afholdt i september i år. Her diskuterede hæmofili-eksperter, hvordan de nye behandlingsmuligheder har redefineret klinisk praksis og skabt forbedringer for patienter med hæmofili, men samtidig affødt nye diskussioner og dilemmaer.
I de nuværende nordiske hæmofili-guidelines står der, at målet med behandlingen er at opretholde et faktor-niveau på 3-5 IU/dL hos alle patienter for at forebygge spontane blødninger, og at behandlingen skal startes op hurtigst muligt efter diagnose. På webinaret var eksperterne dog enige om, at barren bør løftes, så målet i fremtiden bliver at forebygge alle hæmofili-relaterede blødninger, inklusiv mikro- og subkliniske blødninger.
I forbindelse hermed diskuterede eksperterne, om de næste generationer af FVIIIa-mimetiske bispecifikke antistoffer kan indfri dette mål, og om de i så fald vil gøre traditionel faktor-substitution irrelevant på sigt.
Potentialet er stort, men i tråd med Jon Bjørn vurderede eksperterne ikke, at traditionel faktor-substitution har udspillet sin rolle.
Jan Astermark, professor ved Afdeling for Translationel Medicin på Lund Universitet, sagde blandt andet:
”Den nye generation af antistoffer er tilsyneladende mere effektive, men det er for tidligt at sige, om de er i stand til at løse alle vores udfordringer. (…) Jeg er overbevist om, at faktor-substitution vil være i anvendelse længe endnu, men at vi vil se, at patienterne i fremtiden bliver behandlet mere forskelligt, end det er tilfældet i dag. Det er et ’moving target’.”
Eva Funding, som også deltog ved webinaret, støttede op om Jan Astermarks vurdering og tilføjede:
”Patienter kan være meget konservative. De lægemidler, vi har haft i anvendelse hidtil, har ikke kunnet fjerne blødninger fuldstændigt. Måske kan den næste generation det? Men jeg er stor fortaler for faktor-medicin. Se bare, hvor langt vi er kommet med Altuvoct. Og tænkt, hvad vi måske kunne opnå, hvis vi administrerede det to gange ugentligt i stedet for én,” sagde hun.
Herhjemme er Altuvoct (efanesoctocog alfa) anbefalet som førstevalg til patienter i profylaktisk behandling med gennembrudsblødninger eller dårlig compliance. Præparatet er et UHL, der administreres intravenøst. Det har en markant længere halveringstid og giver en bedre beskyttelse mod blødninger, end de resterende tilgængelige EHL-præparater.
Læsere, som har været tilmeldt webinaret ’Navigating the New Era in Hemophilia – A Fundamental Paradigm Shift in Care’, kan fortsat tilgå det online.
