Nyt bispecifikt antistof kan overgå emicizumab ved hæmofili A

Det eksperimentelle bispecifikke antistof zemocimig (NXT007) har i tidlige kliniske studier vist potentiale til at normalisere hæmostasen hos patienter med hæmofili A. Stoffet undersøges nu i to igangværende fase III-studier, og forventningerne er store, siger læge Jon Bjørn, der er dansk investigator på studierne.

NXT007 bygger på den samme grundlæggende virkningsmekanisme som lægemidlet emicizumab, der i dag anvendes til forebyggelse af blødninger hos visse patienter med hæmofili A. NXT007 efterligner således den koagulationsfremmende funktion af aktiveret faktor VIII (FVIIIa), men det nye stof er udviklet til at have bedre bindingsaffinitet, hvilket betyder, at det har højere FVIIIa-mimetiske aktivitet end emicizumab. 

Det er netop den øgede funktionelle aktivitet, som ventes at kunne forbedre blødningsprofylaksen – og som gør NXT007 til en potentiel innovation inden for behandlingen af hæmofili A.

”Med NXT007 har man udviklet et mere potent bispecifikt antistof, som efterligner faktor VIII-effekten bedre end emicizumab. De foreløbige data tyder på, at vi med NXT007 kan få patienterne op i et faktorniveau, der svarer nogenlunde til niveauet af faktor VIII hos personer uden hæmofili. Det vil formentlig betyde, at vi kan reducere risikoen for blødninger hos vores patienter yderligere og sikre dem et liv, hvor deres sygdom fylder mindre,” siger Jon Bjørn, speciallæge i hæmatologi på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme.

Jon Bjørn er dansk investigator på de igangværende fase III-studier, der tester NXT007. De hedder ZEBRHA1 og ZEBRHA2, og de undersøger NXT007 overfor henholdsvis standard faktor VIII-profylakse og emicizumab. Rigshospitalet er det eneste danske center, som deltager i afprøvningen af NXT007. Aktuelt er fire patienter blevet inkluderet i ZEBRHA1, mens to patienter er blevet inkluderet i ZEBRHA2.

”Vores deltagelse betyder, at danske hæmofilipatienter får hurtig adgang til fremtidens behandling. Og at vi her på Rigshospitalet får erfaring med et helt nyt lægemiddel, inden det kommer på markedet. Det er en stor fordel for patienterne og for vores videns- og kompetenceniveau,” siger Jon Bjørn. 

Normalisering af hæmostasen

Emicizumab var det første bispecifikke antistof, der blev godkendt til hæmofili A i Europa, og lægemidlet har været med til at flytte hæmofili-behandlingen fra udelukkende at være baseret på faktorsubstitution til også at omfatte non-faktor-behandling.

Emicizumab blev anbefalet som standardbehandling til udvalgte danske patienter med hæmofili A i 2018, og blev siden indarbejdet i Medicinrådets behandlingsvejledning for en bredere patientgruppe. Emicizumab har på flere måder ændret behandlingen af hæmofili A markant: Det har vist en betydelig blødningsforebyggende effekt hos patienter med og uden inhibitor (1,2). Emicizumab har især været et gennembrud for patienter med inhibitor, hvor traditionel faktor VIII-medicin ikke virker efter hensigten. Og så har det gjort profylaktisk behandling lettere – særligt for børn og patienter med vanskelig veneadgang –, da lægemidlet administreres subkutant i stedet for intravenøst.

Fremskridtene til trods er der fortsat begrænsninger. Ikke alle patienter bliver blødningsfrie på emicizumab, gennembrudsblødninger, traumer og kirurgi kan fortsat kræve supplerende hæmostatisk behandling, og det er forsat vigtigt at forebygge langsigtede ledskader.

Næste generation af bispecifikke antistoffer - de FVIIIa-mimetiske terapier - sigter netop mod at bringe udviklingen et vigtigt skridt videre ved at bringe hæmostasen tættere på det normale niveau.

”I mange år har vores bestræbelser gået i retning af at reducere antallet af blødninger mest muligt. Nu er vi på vej et sted hen, hvor målet bliver at normalisere hæmostasen, så patienter med hæmofili A opnår samme hæmostatiske profil som personer uden en blødersygdom,” siger Jon Bjørn. 

”Blødningsrisikoen ved emicizumab er lav – men den er der. Og det er fortsat ikke uden risici for patienter at gennemgå forskellige procedurer, hvis de er i profylaktisk behandling med emicizumab. Vi håber, at NXT007 kan give den profylaktiske effekt endnu et nøk opad.”

NXT007 er tidligere undersøgt i fase I/II-studiet NXTAGE. Her sås det, at mere end 90 procent af deltagerne i de højeste dosisgrupper opnåede nul behandlingskrævende blødninger.

I Danmark anbefales emicizumab som førstevalg til profylaktisk behandling af patienter med hæmofili A og inhibitor mod faktor VIII. Emicizumab anbefales desuden til visse patienter uden inhibitorer, herunder ved gennembrudsblødninger trods optimeret faktorprofylakse, compliance-problemer og vanskelig veneadgang.

Læs mere om målgruppen for NXT007 og perspektiver på fremtidens behandling af hæmofili A her.

Færre skader i leddene

Antallet af erkendte blødninger er én måde at vurdere effektiviteten af en behandling. Et anden parameter handler om mikroblødninger i leddene og de heraf afledte konsekvenser for ledsundheden. Ledskader er en af de væsentligste langtidskomplikationer ved hæmofili A. Også selv om moderne profylaktisk behandling har reduceret antallet af blødninger markant. En europæisk undersøgelse fra 2024 viser således, at to ud af tre voksne med moderat eller svær hæmofili A i profylaktisk behandling havde påvirkede led. Og et svensk studie fra 2024 viser, at selv patienter, der var startet op i primær profylakse før de fyldte tre år, over tid fik hæmofiliartropati.

”Det er min erfaring, at en ikke ubetydelig andel af patienterne – inklusiv patienter uden egentlige erkendte ledblødninger eller manifest ledsygdom – døjer med gener fra et eller flere led i hverdagen. De oplever måske ømhed eller andre gener, og når vi ultralydsskanner dem, ser vi tegn til begyndende hæmofiliartropati. Ledsymptomerne kan være en følgesvend patienterne vænner sig til og lever med,” siger han. 

”Men når vi optimerer behandlingen, herunder skifter til behandling der medfører højere faktorniveauer, vil de typisk opleve, at deres symptomer lindres. Vi har en tro på, at mikroblødningerne og de afledte ledskader forsvinder helt, når vi behandler med et lægemiddel, der normaliserer hæmostasen.” 

Jon Bjørn vurderer, at data fra ZEBRHA-studierne ikke umiddelbart vil kunne dokumentere en effekt på led-sundheden. Dertil er opfølgningstiden for kort, og det vil kræve andre undersøgelsesmetoder.

Ledskader er især udtalte hos patienter med svær hæmofili A og hos voksne, der har levet med sygdommen, før effektiv profylakse blev almindeligt tilgængelig. Gentagne ledblødninger kan føre til kronisk inflammation, nedbrydning af brusk og knogler samt varigt nedsat ledfunktion, især i ankler, knæ og albuer. Ledskader kan være smertefulde og påvirke patienternes livskvalitet negativt.

MIND-studiet fra 2022, som har undersøgt forekomsten af smerte, depression og angst blandt patienter med hæmofili A i de nordiske lande, viste, at selv blandt patienter med mild sygdom rapporterede 24 procent, at de havde hæmofili-relateret smerte. Blandt patienter med alvorlig hæmofili A lå andelen på 68 procent.

Ingen trombose-signaler

I en pressemeddelelse fra producenten Roche fremhæves det, at der i fase I/II-studiet NXTAGE ikke blev set trombotiske events eller trombotisk mikroangiopati ved behandling med NXT007.

”Når vi har at gøre med lægemidler, som sigter imod at normalisere hæmostasen, er det helt essentielt, at vi sikrer os, at behandlingen ikke tipper balancen i retning af øget tromboserisiko. Hidtil har vi ikke set et signal i forhold til trombose ved NXT007,” siger Jon Bjørn. 

Hæmatologisk Tidsskrift: I NXTAGE-studiet så man forhøjede niveauer af protrombin fragment 1+2, særligt ved de højere doser. Giver det fund anledning til bekymring?

”Nej, jeg mener, at det signal isoleret set er for ubetydeligt til, at det bør udløse en bekymring for, at NXT007 er associeret med forhøjet tromboserisiko. Men vi er selvfølgelig meget opmærksomme på sikkerhedsdata i fase III-studierne. Det er afgørende, at vi ikke overser den slags risici, når vi introducerer nye behandlinger,” siger Jon Bjørn.

Ifølge Jon Bjørn er udmeldingen fra Roche, at ZEBRHA-studierne forventes at være færdige med at inkludere patienter omkring årsskiftet. Herefter må det antages, at der går yderligere nogle år, førend data er klar til at blive publiceret.

NXT007 er den anden FVIIIa-mimetiske terapi, som er langt i udviklingen. For nylig anbefalede det Europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) markedsføringstilladelse til et andet FVIIIa-mimetisk bispecifikt antistof, Frehemgo (denecimig) på baggrund af data fra fase III-studiet FRONTIER 2.