Bekymrende fund: CAR-T-celleterapi kan sandsynligvis i sjældne tilfælde føre til sekundær kræft
Det europæiske lægemiddelagentur EMA har konkluderet, at behandling med CAR-T-celleterapi i få tilfælde sandsynligvis har ført til udvikling af sekundære tumorer. Det har fået firmaerne bag de kommercielle CAR-T-celleterapier til at opfordre til livslang monitorering for sekundære maligniteter blandt patienter behandlet med deres produkter, og den opfordring støtter Lægemiddelstyrelsen.
Lægemiddelstyrelsen oplyser, at der er observeret sekundær kræft hos hæmatologiske patienter behandlet med BCMA- eller CD19-rettet CAR-T-celleterapi, herunder CAR-positive sekundære tumorer. De nyopståede kræfttilfælde er rapporteret inden for få uger og op til flere år efter, at behandlingen har fundet sted. Derfor bør CAR-T-patienterne monitoreres livslangt for sekundære maligniteter, skriver styrelsen.
Den danske myndigheds udmelding følger efter, at EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) i juni i år fremlagde resultaterne af en undersøgelse, hvor man havde gennemgået data fra de i alt cirka 42.500 patienter, som var blevet behandlet med CAR-T-celleterapi frem til april i år. I 38 tilfælde var der rapporteret om sekundær T-cellemalignitet, herunder T-cellelymfom og T-celle lymfatisk leukæmi. I nogle tilfælde havde den nyopståede sygdom haft dødelig udgang.
Vævsprøver fra de patienter, som havde udviklet sekundær T-cellemalignitet, viste, at CAR-konstruktet var til stede i den nyopståede kræfttumor hos syv af patienterne (vævsprøveanalyser blev udført i halvdelen af de tilfælde, hvor sekundær T-cellemalignitet kunne påvises). Tilstedeværelsen antyder, at CAR-T-produktet har været involveret i sygdomsudviklingen, lyder det i CHMP’s konklusion.
Bekymrende fund
Ved behandling med CAR-T-celler modificeres patientens egne T-celler ex vivo til at udtrykke en kimærisk antigenreceptor (CAR), der består af den antigenbindende del af et immunglobulinmolekyle, som kobles til T-cellereceptorens intracellulære domæne. For at opnå tilstrækkelig vækst og aktivering af immunsystemet modificeres CAR-konstruktet, så det indeholder et eller flere co-stimulerende domæner.
I ganske få tilfælde er et CAR-konstrukt tidligere blevet identificeret i nyopståede T-cellelymfomer i patienter, der oprindeligt blev behandlet for et B-cellelymfom. Det har skabt en mistanke om og en bekymring for, at de genmodificerede CAR-T-celler i sjældne tilfælde begynder at vokse ukontrolleret og derved udvikler sig til ny kræftsygdom.
Resultaterne fra CHMP’s undersøgelse tyder på, at bekymringen ikke er grebet ud af luften.
”Det er bekymrende, at man har fundet sekundære tumorer (efter behandling med CAR-T-celleterapi red.). Umiddelbart tænker jeg dog ikke, at det vil ændre på det relativt lille antal patienter i Danmark, som aktuelt tilbydes behandlingen – og hvor andre behandlingsmetoder har vist dårligere resultat end CAR-T-celleterapi,” siger Søren Lykke Petersen, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og ansvarlig for CAR-T-behandlingen af voksne patienter på Rigshospitalet.
Ingen gode alternativer
Professor ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG) Tarec Christoffer El-Galaly er enig i Søren Lykke Petersens tolkning af undersøgelsen.
”De få tilfælde af sekundær primær malignitet, der er direkte relateret til de modificerede T-celler, giver ikke anledning til nogen væsentlig omfortolkning af benefit/risk-ratioen. Den sygdom, patienterne behandles for, er alvorlig – og for den enkelte patient udgør den en meget større risiko end senere udvikling T-celle lymfom,” siger han.
”Hvis der i fremtiden kommer andre lige så effektive behandlinger som CAR-T-celleterapi, som er associeret med mindre alvorlige bivirkninger, så vil de sjældne bivirkninger kunne få betydning for behandlingsvalget. Men som det ser ud i dag, er er der ingen gode alternativer til CAR-T-celleterapi med samme dokumenterede gode langtidseffekt på sygdommen.”
I Danmark er erfaringen med CAR-T-celleterapi relativt begrænset sammenlignet med lande, hvor terapierne har været i brug i flere år, hvor paletten af indikationer er bredere, og hvor patientgrundlaget er betydeligt større. Herhjemme har CAR-T-celleterapien Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) siden 2019 været anbefalet til patienter med B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL), der er refraktære, i relaps efter transplantation eller i andet eller senere relaps, og Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) har siden september sidste år været anbefalet til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som recidiverer inden for 12 måneder efter – eller som er refraktære over for førstelinje kemoimmunterapi.
Lægemiddelstyrelsen skriver, at det ikke helt sikkert kan konkluderes, at tilstedeværelsen af CAR-konstruktet i de sekundære tumorer er et resultat af insertionel mutagenese (at CAR-T-cellerne i sig slev inducerer malign tumorvækst red.). Der kan være andre mekanismer på spil. De genmanipulerede T-celler kan for eksempel have været prædeterminerede til at udvikle sig til T-cellelymfomer. Der er derfor behov for yderligere studier for bedre at forstå og identificere underliggende mekanismer og medvirkende faktorer, skriver styrelsen.
Patienter kender til risiko
Siden de kommercielle CAR-T-produkter entrerede markedet har produktresuméerne indeholdt oplysninger om, at behandlingerne indebærer en risiko for udvikling af ny kræft. Og nu er produktresuméerne opdateret med de nye oplysninger. Danske patienter informeres naturligvis også om disse risici forud for opstart af CAR-T-behandling, siger Søren Lykke Petersen.
”Vi informerer i forvejen patienterne om, at de kan risikere sekundær kræft på baggrund af den forberedende kemoterapi, som de får ved CAR-T-cellebehandlingen. Og nu vil vi også informere om den meget lille risiko, der er for sekundær malignitet ved CAR-T-celleindgift. Risikoen skal – som nævnt – holdes op mod den chance patienterne har for at blive helbredt for deres eksisterende kræftsygdom,” siger han.
Søren Lykke Petersen oplyser, at den livslange monitorering for sekundær malignitet ved CAR-T-celleterapi, som den Lægemiddelstyrelsen nu stiller krav om, kommer til at blive tilrettelagt og gennemført på de enkelte hæmatologiske afdelinger, hvor patienterne behandles og følges.
Bivirkninger under luppen
EMA er ikke den eneste myndighed, der har interesseret sig for de sjældne bivirkninger ved CAR-T-celleterapi. I november 2023 iværksætte den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA således en omfattende undersøgelse med det formål at kortlægge risikoen for alvorlige bivirkninger hos hæmatologiske patienter behandlet med BCMA- og CD19-rettede CAR-T-celleterapier. Undersøgelsen blev primært sat i værk for at afdække en mulig sammenhæng mellem CAR-T-celleterapi og T-celle malignitet.
I midten af marts i år publicerede FDA den første analyse fra undersøgelsen. Den viste, at der i 536 af de i alt 12.394 bivirkningsrapporter var berettet om sekundær kræftsygdom (4,3 procent), og i ti tilfælde berettede rapporterne om T-celle malignitet (0,1 procent). Det var forskere fra Massachusetts General Hospital, som stod for afviklingen af undersøgelsen, og konkluderede i en artikel i tidsskriftet Blood, at fordelene ved CAR-T-celleterapi fortsat opvejede risici for de undersøgte indikationer.
FDA-undersøgelsen undersøgte ikke, om CAR-konstruktet var til stede i de nyopståede T-cellelymfomer hos de 0,1 procent af patienterne, som har udviklede T-celle malignitet efter at have fået CAR-T-celleterapi. Det var således ikke muligt at fastslå, om den sekundære kræftsygdom var resultat af insertionel mutagenese.
”(…)Der er en del patienter, som også uden CAR-T cellebehandling, først diagnosticeres med B-cellelymfom for så efterfølgende at udvikle T-cellelymfom. Så den endelige dokumentation vil kræve, at man undersøger kræftcellerne på molekylært niveau for at validere, om CAR-konstruktet kan genfindes i de syge T-celler,” sagde Søren Lykke Petersen dengang til Hæmatologisk Tidsskrift.
Den validering har CHMP foretaget, og det er altså nu i enkelte tilfælde sandsynliggjort at CAR-T-cellerne har medvirket til dannelse af sekundære tumorer, især T-celle lymfomer.
