Bispecifik CAR-T fører til CR hos tre ud af fem ældre NTE-patienter med LBCL

ASH: 58 procent af ældre patienter med ikke-transplantationsegnet (NTE) relaps eller primær refraktær storcellet B-cellelymfom (LBCL) kom i komplet remission (CR) på behandling med det bispecifikke CD20xCD19-rettede CAR-T-produkt zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel). Behandlingen var associeret med få tilfælde af CRS og ICANS.

Det viser den primære analyse af data fra det pivotale fase II-studie DALY 2-EU, som blev præsenteret ved en oral session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #669).

DALY 2-EU har inkluderet 168 patienter med NTE primær refraktær eller relaps (≤24 måneder efter opstart af førstelinjebehandling) LBCL. De blev randomiseret 1:1 til zamto-cel (n=82) eller standardbehandling (SOC) med R-GemOx (n=78) eller Pola-BR (n=8). Det var tilladt for patienterne i SOC-armen at krydse over til zamto-cel. I den primære analyse er zamto-cel sammenlignet med R-GemOx. Det primære endepunkt var eventfri overlevelse (EFS), mens de sekundære endepunkter inkluderede remissionsrate, progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse.

Ved data-cutoff med en median followup på 17 måneder var den mediane EFS 6,2 måneder for zamto-cel og 2,5 måneder for R-GemOx (HR=0,39; 95% CI 0,27-0,58; p<0,0001). Den mediane PFS var signifikant længere med zamto-cel versus R-GemOx (8,5 måneder versus 3,3 måneder; HR=0,43; 95% CI 0,28-0,65; p< 0,0001).

I ITT-populationen var den samlede responsrate (ORR) 72 procent med en CR-rate på 54 procent for patienter behandlet med zamto-cel. For patienter i R-GemOx-armen var ORR 45 procent og CR-raten 14 procent. I løbet af studieperioden krydsede 29 patienter fra SOC-armen over og fik zamto-cel. Blandt samtlige patienter, som modtog zamto-cel i studiet var ORR 78 procent med en CR-rate på 58 procent.  

“Zamto-cel demonstrerede meget signifikant og klinisk meningsfuld superioritet over R-GemOx blandt NTE-patienter i høj risiko for behandlingssvigt. Desuden var zamto-cel veltålt i denne skrøbelige ældre population med få alvorlige tilfælde af CRS og ICANS. Den gunstige risk/benefit-profil indikerer, at zamto-cel bør være en foretrukken behandlingsmulighed i anden linje for NTE-patienter med relaps eller refraktær LBCL,” lyder konklusionen i abstractet.

Også effekt ved CNS-lymfom

DALY 2-EU har også inkluderet en kohorte dedikeret til lymfompatienter med CNS-involvering; både primært CNS-lymfom (PCNSL; n=11) og sekundært CNS-lymfom (SCNSL; n=5). Patienter med PCNSL har tidligere været fuldstændig ekskluderet fra de pivotale CAR-T-studier, mens patienter med SCNSL kun i begrænset omfang har været inkluderet. CNS-kohorten fra DALY 2-EU rapporterede data ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML) tidligere i år.

Ved data-cutoff havde patienterne været fulgt i mindst tre måneder efter endt behandling, og de første data så lovende ud, vurderede Thomas Stauffer Larsen, professor på SDU og overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital. Han sagde blandt andet følgende til Hæmatologisk Tidsskrift:

”(…)Det er rigtig godt at se, at der nu kommer prospektive data, og med forbehold for, at antallet af patienter, som indgik i studiet, er beskedent, er responsraterne ganske imponerende,” lød det.

Effektdata fra CNS-kohorten viste en ORR på 85,73 procent. Ved PCNSL var ORR 80 procent, mens ORR var 100 procent ved SCNSL. CR-raten var henholdsvis 50 procent og 100 procent for PCNSL og SCNSL.

CNS-involvering er ret sjældent ved diagnose, men på tidspunktet for første og eventuelt senere recidiv vil der være en stadig større andel af lymfompatienter med CNS-involvering. I dag er man typisk tilbageholdende med at tilbyde patienter med CNS-involvering CAR-T-celleterapi i anden - og tredje linje, men sådan behøver det ikke at fortsætte med at være, vurderede Thomas Stauffer Larsen.

”På baggrund af de data, vi har set nu her, så vil jeg sige, at det er en population, som vi i fraværet af andre gode behandlingsmuligheder, ikke per se skal udelukke fra at få CAR-T-behandling. Det skal i hvert fald ikke være en frygt for toksicitet, som holder os tilbage. Viser responserne sig derimod generelt at være af meget kort varighed, så er det selvfølgelig en anden snak,” sagde han.

Mere om DALY 2-EU

DALY 2-EU inkluderede patienter med ECG PS ≤2. Patienterne kunne være ≥18 år med et NTE-kriterie, ≥65 år og have nedsat organfunktion eller ≥70 år. Patienterne i zamto-cel-armen påbegyndte lymfodepletion, mens CAR-T-produktet blev fremstillet. Det var ikke tilladt at bridge med kemoimmunterapi, men det var tilladt at give steroid som bridging.

Patienterne havde en medianalder på 74 år. 85 procent havde diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), 57 procent var refraktære over for førstelinjebehandlingen, 24 procent havde fået recidiv inden for 12 måneder efter opstart af førstelinjebehandling, og 18 procent inden for de første et til to år. 57 procent af patienterne havde IPI 3-5, og 66 procent havde stadium III-IV sygdom. 6 ud af de 82 patienter, der var randomiseret til at få zamto-cel modtog ikke behandlingen. Den mediane vene-til-vene-tid for de patienter, der modtog zamto-cel var 15 dage (14-16).

I zamto-cel-armen blev der observeret CRS grad ≥3 hos fire patienter. Én patient fik ICANS grad 3. Der blev ikke observeret nogen tilfælde af ICANS grad 4-5. 29 patienter fik behandling med tocilizumab og 14 patienter fik kortikosteroid i forbindelse med CRS. Vedvarende neutropeni ≥28 dage) grad 4 sås hos 7 patienter. 

I løbet af de første 90 dage fra behandlingsstart døde otte patienter i zamto-cel-armen og otte i R-GemOx-armen. Den primære årsag hertil var sygdomsprogression.