Første resultater for bispecifikt CAR-T-produkt til CNS lymfom efterlader stor optimisme

ICML: Patienter med relaps eller refraktært CNS-lymfom responderer rigtig godt på et nyt CD20xCD19-rettet CAR-T-produkt, viser fase II-studie. Der har manglet prospektive data for effekt af CAR-T-celleterapi hos patienter med CNS-involvering, da de har været ekskluderet fra de pivotale CAR-T-studier grundet frygt for neurologisk toksicitet, så de nye data skaber stor optimisme, siger professor Thomas Stauffer Larsen.

Det bispecifikke CAR-T-produkt, som er undersøgt, hedder zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel), og de første resultater for produktets sikkerhed og effekt i CNS-lymfom (CNSL) stammer fra fase II-studiet DALY II, som blev præsenteret ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML 2025) i midten af juni (abstract #089).

I DALY II har forskerne valgt at åbne en dedikeret kohorte for patienter med relaps eller refraktær CNSL. Fra april sidste år og frem til januar i år inkluderede kohorten 16 patienter, heraf 11 patienter med primært CNSL (PCNSL) og 5 med sekundært CNSL (SCNSL). De blev behandlet med zamto-cel, og ved data-cutoff havde de  været fulgt i mindst tre måneder efter endt behandling. Og de første data ser virkelig lovende ud, vurderer Thomas Stauffer Larsen, professor på SDU og overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.

”Patienter med primært CNS-lymfom har været fuldstændig ekskluderet fra de pivotale CAR-T-studier, mens patienter med sekundært CNS-lymfom kun i meget begrænset omfang har været inkluderet. Så de eneste data vi hidtil har haft for effekten af CAR-T-behandling i patientgruppen, stammer fra mindre casestudier og retrospektive registeropgørelser. Det er rigtig godt at se, at der nu kommer prospektive data, og med forbehold for, at antallet af patienter, som indgik i studiet, er beskedent, er responsraterne ganske imponerende,” siger han.

Spirende optimisme

Effektdata viser en samlet responsrate (ORR) på 85,73 procent i hele kohorten. For patienter med PCNSL var ORR 80 procent, mens ORR var 100 procent blandt patienter med SCNSL. Den komplette responsrate (CRR) var henholdsvis 50 procent og 100 procent for PCNSL og SCNSL.

”De retrospektive opgørelser har indikeret, at CAR-T-celleterapi har god effekt ved CNS-lymfom – og der har hersket en vis optimisme. Nu får vi bekræftet, at responsraterne er på linje med dét, vi ser ved de systemiske lymfomer. Det er et vigtig budskab, som understøtter den spirende optimisme, vi har haft. Især patienter med primært CNS-lymfom har en rigtig ringe prognose, hvis først de får recidiv efter intensiv højdosisterapi med stamcellestøtte, og vi mangler virkelig gode behandlingsalternativer,” siger Thomas Stauffer Larsen. 

Om end optimismen hersker, så kan der være et stort hår i suppen.

”I de retrospektive opgørelser har vi desværre set, at varigheden af de responser, patienterne opnår, er ret kort. De mister hurtig effekten igen. Det bliver derfor virkelig interessant at få data med længere opfølgning for at få afklaret, om det også forholder sig sådan. Det kan godt tænkes, at det gør en forskel, at patienterne i DALY II har fået et bispecifikt CAR-T-produkt. Det kan forhåbentlig øge produktets persistens,” siger Thomas Stauffer Larsen. 

Et vigtigt perspektiv

Behandlingen med zamto-cel var generelt veltålt. 43,75 procent af patienterne (n=7) fik grad 1-2 CRS, mens grad 1-2 ICANS sås hos 25 procent (n=4). Der blev ikke rapporteret nogen tilfælde af grad ≥3 CRS eller ICANS. Én patient fik cytomegalovirus og døde efterfølgende grundet en bakteriel infektion. Sikkerhedsdata er ifølge Thomas Stauffer Larsen virkelig vigtige, da det netop er en frygt for især neurologiske bivirkninger og ICANS, der hidtil har ført til, at patienter med CNS-lymfom er blevet ekskluderet fra kliniske studier.

”I DALY II ser vi en gunstig bivirkningsprofil, hvilket er med til at affeje frygten – og samtidig taler for, at vi nok ikke fremadrettet behøver at være så bekymrede for at inkludere patienter med CNS-lymfom i kliniske studier. Det er et rigtig vigtig perspektiv,” siger han.

CNS-involvering er forholdsvis sjældent på diagnosetidspunktet, men på tidspunktet for første og eventuelt senere recidiv vil der være en stadig større andel af patienter, som får sygdom i CNS. Som det er i dag, har man været tilbageholdende med at tilbyde CAR-T-behandling i den situation – både i anden eller tredje linje. 

”Men sådan behøver det ikke fortsætte med at være. På baggrund af de data, vi har set nu her, så vil jeg sige, at det er en population, som vi i fraværet af andre gode behandlingsmuligheder, ikke per se skal udelukke fra at få CAR-T-behandling. Det skal i hvert fald ikke være en frygt for toksicitet, som holder os tilbage. Viser responserne sig derimod generelt at være af meget kort varighed, så er det selvfølgelig en anden snak,” siger Thomas Stauffer Larsen. 

Forkortet produktionstid

I modsætning til de kommercielle CAR-T-produkter, som aktuelt er på markedet til lymfom, er zamto-cel et eksperimentelt produkt, hvor CAR-T-cellerne administreres uden først at være blevet kryopræserverede. Det betyder, at produktet kan fremstilles hurtigt, hvilket resulterer i en vene-til-vene tid på 14 dage. I dag venter patienter typisk mellem fire og seks uger efter leukaferese på at få CAR-T-behandling. Den væsentlig kortere produktionstid er en stor fordel for patienter med relaps eller refraktær CNSL, da deres sygdom progredierer hurtigt, og en lang produktionstid kan betyde, at de ikke længere er egnede til behandling, når CAR-produktet er klar, siger Thomas Stauffer Larsen.

”I studiet sker produktionen af CAR-T-produktet i akademia ved brug af en kommercielt fremstillet vektor. Det er et eksempel på at bringe produktionen af CAR-T-celleterapi tættere på patienten. En ambition, vi har på flere danske centre, herunder i Odense. Det er en attraktiv strategi – især, når det gælder patientgrupper, hvor der ikke er kommerciel tilgængelighed, for eksempel patienter med CNS-involvering. Det skal naturligvis gøres inden for rammerne af et kliniske studie. Vi gør os ikke forhåbninger om at kunne producere CAR-T-produkter til rutinebrug til alle indikationsområder, hertil er produktionskapaciteten slet ikke stor nok,” siger Thomas Stauffer Larsen. 

Patienterne i DALY II fik lymfodepleterende kemoterapi med cyklofosfamid/fludarabin forud for behandling med en enkelt infusion af zamto-cel (2,5x106 CAR-T-celler per kg). 14 ud af 16 patienter i studiet modtog et friskt CAR-T-produkt. At to patienter endte med at få et kryopræserveret produkt skyldtes patientrelaterede faktorer, lyder det i abstractet.

”Et friskt CAR-T-produkt har – i hvert fald i teorien – nogle fordele i forhold til bedre funktion og persistens af CAR-T-cellerne. Så dét kan være én måde at forsøge at optimere effekten,” siger Thomas Stauffer Larsen.  

Zamto-cel afprøves også i en kohorte af patienter med relaps eller refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) uden CNS-involvering. Denne del af studiet har ligeledes rapporteret resultater fra en interimanalyse på ICML i år, og blandt de 59 ud af 69 evaluerbare patienter sås en ORR på 72,9 procent med en CRR på 49,2 procent. Efter 12 måneders opfølgning var den progressionsfri overlevelse (PFS) 42 procent, og den samlede overlevelse (OS) var 72 procent.