Ny analyse af outcomes for højrisiko MCL-patienter rokker ikke ved de primære data fra ECHO-studiet
ICML: Patienter med mantle celle lymfom (MCL) med højrisiko-biologi opnår også signifikant bedre progressionsfri overlevelse (PFS), når de får tillagt BTK-hæmmeren Calquence (acalabrutinib) til standard kemoimmunterapi (BR) i første linje, viser en ny analyse fra fase III-studiet ECHO. Det understøtter de primære resultater, og kombinationen er relevant, hvis den viser sig at forlænge totaloverlevelsen, siger professor Tarec Christoffer El-Galaly.
Den nye analyse af højrisiko-populationen i ECHO-studiet blev præsenteret ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML 2025) i midten af juni (abstract #046).
De primære resultater fra ECHO blev præsenteret som late breaking abstract på de europæiske kræftlægers årsmøde EHA sidste år (LB3439). De viste, at tillæg af acalabrutinib til standard kemoimmunterapi i første linje forbedrede PFS signifikant (HR=0,73; 95% CI 0,57-0,94; p=0,0160) blandt patienter ≥65 år med tidligere ubehandlet MCL. Den nye analyse har fokuseret på outcomes for de knap to tredjedele af patienterne, som havde MCL med højrisiko biologi (TP53-mutation, blastoid/pleiomorf histologi, MIPI- eller Ki-67-indeks ≥30 procent). Og analysen viser, at outcomes for højrisiko-populationen er sammenfaldende med outcomes for den samlede population. Således gav tillæg af acalabrutinib en signifikant PFS-forbedring med en HR på 0,74 (95% CI 0,55-0,99; p=0,0432).
”Outcomes for højrisiko-populationen rokker ikke ved den primære konklusion: PFS er bedre, når man giver flere stoffer sammen – uanset, om patienten har høj- eller lavrisikosygdom. Resultaterne er praktisk taget ens," siger Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet og overlæge ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Molekylærmedicinsk Afdeling og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).
"Det er ikke overraskende, at man kan forlænge PFS ved at tillægge flere stoffer; det kan man stort set ved alle lymfomsygdomme. Men vi ved også, at mere medicin giver flere bivirkninger, så det er kun interessant at bygge ovenpå førstelinjebehandlingen, hvis der også ses en forbedring i samlet overlevelse – eller som minimum en forbedring af livskvaliteten. Ellers kunne man lige så godt give stofferne sekventielt.”
Tvivl om effekt på OS
Da primærdata fra ECHO blev fremlagt ved EHA sidste år, lod den amerikanske hæmatologiprofessor Michael Wang, der præsenterede data, ikke herske tvivl om, at tillæg af acalabrutinib til standard kemoimmunterapi burde blive ny standard for ældre patienter med MCL. Den konklusion udfordrede Jacob Haaber Christensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og tidligere formand for mantle celle-udvalget under Dansk Lymfom Gruppe (DLG), imidlertid.
”Under præsentationen blev data solgt, som om de viste en OS-gevinst til fordel for acalabrutinib. Men det holder ikke vand. Der er tale om en trend – ikke et bevis for forbedret overlevelse. OS-kurverne ligger nærmest oveni hinanden, og vi ved ikke, om de kommer til at krydse i løbet af de kommende år. Så jeg synes, at data blev noget oversolgt,” sagde han dengang til Hæmatologisk Tidsskrift.
Den nye analyse skaber ikke mere klarhed i forhold til det ovenstående i højrisikopopulationen. Med en OS-modenhedsrate på 42 procent sås en positiv OS-trend til fordel for tillæg af acalabrutinib (HR=0,87; 95% CI 0,64-1,19; p=0,3913). Den positive trend blev styrket, når datasættet blev censureret for Covid-19-relaterede dødsfald (HR=0,76; 95% CI 0,53-1,10; p = 0,1459).
”Trenden mod forbedret overlevelse er svag, så det er fortsat meget usikkert, om tillæg af acalabrutinib gør noget for overlevelsen. Vi ser ganske vist en hazard ratio under én, men konfidensintervallet er meget bredt, og derfor er en OS-gevinst slet ikke givet på nuværende tidspunkt. Og der er meget, der tyder på, at OS-gevinsten i hvert fald ikke er stor – hvis den overhovedet er der. Vi ved heller ikke, om de patienter, der har fået langvarig ibrutinib i første linje sammen med kemoterapi vil være sværere at behandle senere – så OS-kurverne kan ændre sig,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Hvis forlænget PFS skal have værdi uden en samtidig OS-gevinst, så skal det ifølge Tarec Christoffer El Galaly være, fordi den nye behandling gavner patienternes livskvalitet mærkbart; at de får det bedre, og har bedre samlet livskvalitet.
"For hvis man ikke har bedre livskvalitet og ikke lever længere totalt set – men kun opnår flere sygdomsfrie måneder inden næste behandling ved at være i konstant behandling – så er det i min optik ikke en klar fordel at være i behandling hele tiden med den bivirkningsrisiko, det indebærer” siger han.
Ingen omfortolkninger
Tillæg af en BTK-hæmmer til standard kemoimmunterapi i første linje har i et tidligere studie, SHINE-studiet, vist sig at forlænge PFS signifikant hos ældre, ikke-transplantationsegnede MCL-patienter. I SHINE kunne den forlængede sygdomsfri periode imidlertid ikke konverteres til ekstra levetid grundet større toksicitet hos de MCL-patienter, der fik behandling med BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) plus BR.
I ECHO er ibrutinib blevet skiftet ud med acalabrutinib, der er en højselektiv andengenerations BTK-hæmmer, men det har sandsynligvis ikke den store betydning, vurderer Tarec Christoffer El-Galaly.
”Bivirkningerne ved de to BTK-hæmmere er lidt forskellige. Ibrutinib er associeret med flere bødninger og med mere kardiel toksicitet, men begge stoffer giver infektionstendens og immundeffekt. Så jeg tror ikke, at det vil føre til den helt store omfortolkning af data, at ibrutinib udskiftes med acalabrutinib.”
Aktuelt tilbydes danske patienter med MCL ≥65 år, som ikke er egnede til autolog stamcelletransplantation (ASCT), kemoimmunterapi efterfulgt af vedligeholdelse med rituximab. Disse patienter har en median-OS på mellem fire og seks år. Jævnfør de kliniske retningslinjer for behandling af MCL bør patienterne – hvis det er muligt – tilbydes inklusion i klinisk protokol ”med henblik på at give patienten den mest effektive behandling, samt øge evidensbyrden og derigennem effektivisere MCL behandlingsmulighederne,” lyder det.
Flere nye behandlingsstrategier afprøves aktuelt til ældre MCL-patienter i den primære setting, blandt andet undersøges BTK-hæmning sammen med rituximab.
Mere om studiet
ECHO inkluderede 299 patienter ≥65 år med tidligere ubehandlet MCL og en ECOG PS på ≤2. Patienterne blev randomiseret 1:1 til acalabrutinib plus bendamustin-rituximab (ABR) eller bendamustin-rituximab alene (BR). Randomiseringen var stratificeret efter geografisk region og simplificeret MIPI-score. BR blev administreret i seks serier efterfulgt af rituximab-vedligeholdelse i to år for patienter, der fik partielt eller komplet respons på behandlingen. Acalabrutinib blev administreret fra studiestart og frem til progression eller uacceptabel toksicitet. Crossover til acalabrutinib var tilladt ved progression.
Studiets primære endepunkt var PFS, og i den aktuelle post hoc-analyse blev outcomes for effekt analyseret i subgruppen med højrisiko sygdomsstatus. 62,5 procent af patienterne i ABR-armen havde højrisiko biologi, mens det gjaldt for 61,2 procent af patienterne i BR-armen.
Efter en median opfølgning på 44,9 måneder var den mediane PFS 49,5 måneder i ABR-armen versus 36,0 måneder i BR-armen (HR=0,74; 95% CI 0,55-0,99; p=0,0432). I løbet af opfølgningsperioden var 38 patienter med højrisiko biologi fra BR-armen krydset over i ABR-armen grundet sygdomsprogression.
For patienter med højrisiko biologi var ORR 89,8 procent med ABR sammenlignet med 84,7 procent med BR. Den komplette respons (CR)-rate var 67,9 procent med ABR versus 47,5 procent med BR.
Læs mere om de primære resultater fra ECHO her.
