Overlæge om ECHO-studiet: Data blev oversolgt ved præsentationen på EHA

EHA: Tillæg af Calquence (acalabrutinib) til standard kemoimmunterapi (BR) øger den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant og viser trend mod forbedret samlet overlevelse (OS) hos patienter ≥65 år med ubehandlet mantle celle lymfom (MCL) sammenlignet med BR alene. Det er dog forhastet at konkludere, at acalabrutinib forlænger levetiden, siger overlæge Jacob Haaber Christensen.

Resultaterne for acalabrutinib stammer fra fase III-studiet ECHO, som blev præsenteret som en del af Late Breaking-sessionen på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #LB3439). Det var den amerikanske hæmatologiprofessor Michael Wang, der præsenterede data fra ECHO, og han lod der ikke herske tvivl om, at han mente, at tillæg af acalabrutinib til BR burde blive ny standard for ældre patienter med MCL.

Det er Jacob Haaber Christensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital samt tidligere formand for mantle celle-udvalget under Dansk Lymfom Gruppe (DLG), ikke enig i.

”Under præsentationen blev data solgt som om, at de viste en OS-gevinst til fordel for acalabrutinib. Men det holder ikke vand. Der er tale om en trend – ikke et bevis for forbedret overlevelse. OS-kurverne ligger nærmest oveni hinanden, og vi ved ikke, om de kommer til at krydse i løbet af de kommende år. Så jeg synes, at data blev noget oversolgt,” siger Jacob Haaber Christensen. 

Efter en median opfølgning på 45,0 måneder sås en median PFS på 66,4 måneder ved tillæg af acalabrutinib, mens den mediane PFS var 49,6 måneder i kontrolarmen (HR=0,73; 95% CI 0,57-0,94; P=0,0160). Data for OS viste en positiv trend til fordel for acalabrutinib (HR=0,86; 95% CI 0,65-1,13; P=0,27). I studiet var det muligt at skifte fra placebo til acalabrutinib, hvilket skete for 51 patienter efter at være progredieret på BR.

”Vi kommer selvfølgelig til at diskutere resultaterne fra ECHO i mantle celle-udvalget, men jeg tvivler på, at de data, der nu er præsenteret, bliver praksisændrende. Et vigtig detalje er livskvalitetsdata, og de er endnu ikke præsenteret. Det er selvsagt afgørende, at livkvaliteten ikke påvirkes, hvis målet med behandlingen er forbedring af PFS. Forventeligt vil data om livskvalitet blive afsløret i den endelige publikation,” siger Jacob Haaber Christensen.     

SHINE-studiet om igen

Tillæg af en BTK-hæmmer til standard kemoimmunterapi (bendamustin plus rituximab, BR) i første linje har i et tidligere studie, SHINE-studiet, vist sig at forlænge PFS signifikant hos ældre, ikke-transplantationsegnede MCL-patienter. I SHINE kunne den forlængede sygdomsfrie periode ikke konverteres til ekstra levetid grundet større toksicitet hos de MCL-patienter, der fik behandling med BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) plus BR.

I ECHO er ibrutinib blevet skiftet ud med acalabrutinib, der er en højselektiv andengenerations BTK-hæmmer – og det gør måske – måske ikke – en forskel.

”Umiddelbart tænker jeg, at de data vi ser fra ECHO minder om data fra SHINE – dog med lidt færre behandlingsrelaterede bivirkninger, siger Jacob Haaber Christensen.

I abstractet fremhæves det, at dødsfald relateret til COVID-19 havde indflydelse på outcome. Efter censurering for COVID-19 dødsfald var den mediane PFS således forbedret i begge arme. I acalabrutinib-armen var den mediane PFS ikke nået, mens den var 61,6 måneder i BR-armen (HR=0,65; 95% CI 0,49-0,86; P=0,0027). En lignende tendens blev set for OS (HR=0,78; 95% CI 0,56-1,07; P=0,12).

”I min verden er det talgymnastik for at få effekten til at fremstå mere overbevisende. Acalabrutinib er mere veltålt end ibrutinib, men patienterne har fortsat en øget risiko for infektioner. Så jeg synes, at det er det er kunstigt at censurere for dødelige COVID-19-infektioner. Skulle vi behandle patienterne i dag, hvor COVID-19 ikke på samme måde udgør et problem, ville vi formentlig få et lidt pænere outcome. Men vi er jo ikke garderet imod en ny type alvorlig virus i fremtiden,” siger Jacob Haaber Christensen.  

”Så, der er ingen tvivl om, at tillæg af en BTK-hæmmer til BR er mere effektivt end at give BR alene. Det har vi nu flere gode beviser for. Udfordringen er, at BTK-hæmmerne øger toksiciteten, når de kombineres med BR, så nogle patienterne ender med at dø af andre ting – for eksempel infektioner – og så er effekten jo tabt.”

Nye muligheder på vej

I Danmark er førstelinjebehandlingen af ældre patienter (>65 år) og patienter med betydelig komorbiditet, der forhindrer mulighed for autolog stamcelletransplantation (ASCT), kemoimmunterapi efterfulgt af vedligeholdelse med rituximab. Denne behandlingsstrategi medfører en median overlevelse på mellem fire og seks år. I de kliniske retningslinjer for behandling af MCL lyder det, at patienter med MCL i udgangspunktet bør tilbydes behandling i en klinisk protokol ”med henblik på at give patienten den mest effektive behandling, samt øge evidensbyrden og derigennem effektivisere MCL behandlingsmulighederne.”

”Med de forhåndenværende behandlingsmuligheder, synes jeg, at den bedste strategi er at give kemo-immunterapi i første linje, og så en BTK-hæmmer i anden linje til de patienter, som har tilbagefald efter frontlinjebehandlingen,” siger Jacob Haaber Christensen.

Forhåbentlig er der dog nye førstelinjebehandlinger på vej, som kan løfte overlevelsen for patientgruppen. Nogle af de studier, som der er store forhåbninger  til, er studier, som undersøger effekten og sikkerheden ved at give en BTK-hæmmer sammen med rituximab i første linje.

”De data får vi inden for ret kort tid. Det er en strategi, vi tror meget på – mere end på tillæg af BTK-hæmmere til kemoimmunterapi. Erfaringerne er ikke så mange endnu, men ud fra de få erfaringer, vi har gjort os , virker strategien lovende. Patienterne opnår god sygdomskontrol uden for mange bivirkninger,” siger Jacob Haaber Christensen. 

Flere detaljer om ECHO

ECHO inkluderede 598 patienter ≥65 år med tidligere ubehandlet MCL og ECOG PS ≤2. Patienterne havde en median alder på 71 år, 76 procent havde lav eller intermediær simplificeret MIPI og 13 procent havde blastoid eller pleiomorf histologi. De blev randomiseret 1:1 til acalabrutinib plus BR eller placebo plus BR. BR blev administreret i seks serier efterfulgt af rituximab-vedligeholdelse i to år hos patienter, som havde opnået komplet respons (CR) eller partielt respons (PR). Acalabrutinib (100 mg to gange dagligt) eller placebo blev administreret til progression eller uacceptabel toksicitet. Patienter i BR-armen kunne skiftes til acalabrutinib ved progression. Studiets primære endepunkt var PFS.

Efter en median opfølgning på 45 måneder var 31,8 procent af patienterne i acalabrutinib-armen og 25,8 procent i BR-armen fortsat i behandling. Samlet responsrate (ORR) i acalabrutinib-armen var 91,0 procent og CR-raten var 66,6 procent, mens ORR var 88,0 procent og CR-raten var 53,5 procent i BR-armen. 

Grad ≥3 bivirkninger (AEs) og grad ≥3 alvorlige bivirkninger blev observeret hos henholdsvis 88,9 procent og 64,3 procent af patienterne i acalabrutinib-armen og hos henholdsvis 55,9 procent og 8,2 procent i BR-armen. Grad ≥3 AEs af klinisk betydning var atrieflimren (3,7 procent/1,7 procent), hypertension (5,4 procent/8,4 procent), neutropeni (35,4 procent/37,0 procent), infektioner (41,1 procent/ 34,0 procent) og pneumoni (8,8 procent/6,4 procent).

COVID-19-events af enhver grad (bortset fra pneumoni) sås hos 30,6 procent af patienterne i acalabrutinib- armen og 20,9 procent i BR-armen med dødsfald hos henholdsvis 2,7 procent og 2,0 procent af patienterne. COVID-19-relateret pneumoni af enhver grad sås hos 15,8 procent af patienter i acalabrutinib-armen og 12,5 procent i BR-armen med dødsfald hos henholdsvis 5,1 procent og 3,4 procent af patienterne. 

42,8 procent af patienterne i acalabrutinib-armen afbrød behandlingen grundet bivirkninger. I BR-armen lå andelen på 31,0 procent. I de fleste tilfælde var COVID-19 den primære årsag til behandlingsstop.