Kemofri behandling upfront giver bedre sygdomskontrol end kemoimmunterapi hos ældre MCL-patienter

ASH:  Ældre patienter med mantle celle lymfom (MCL) opnår bedre sygdomskontrol, hvis de behandles med BTK-hæmmeren Imbruvica (ibrutinib) plus rituximab i første linje sammenlignet med kemoimmunterapi, som er nuværende standard. Den kemofri behandling kan overvejes på individuelt niveau, siger overlæge Christian Bjørn Poulsen. 

Resultaterne stammer fra fase II/III-studiet Enrich, som netop er blevet præsenteret ved en oral session på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #235).

Enrich er det første randomiserede fase II/III-studie til dato, der har sammenlignet førstelinjebehandling med ibrutinib plus rituximab (IR) med rituximab plus kemoterapi (rituximab-cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon (R-CHOP) eller rituximab-bendamustin (R-benda); R-kemo) blandt ældre patienter (≥60 år) med stadie II-IV MCL. Patienterne blev randomiseret til IR (n=199) eller R-kemo (n=198) og stratificeret efter valg af R-CHOP (n=53) eller R-benda (n=145).

Efter en median opfølgningsperiode på 47,9 måneder viser data, at den progressionfri overlevelse (PFS) var overlegen med IR versus R-kemo med en hazard ratio (HR) på 0,69 (95% CI 0,52-0,90, p=0,003), mens femårs-overlevelsen (OS) med IR var 57,7 procent versus 54,5 procent med R-kemo (HR=0,87; 95% CI 0,64-1,18).

“Det er et godt studie, der sammenligner kemoimmunterapi – som er den nuværende standard i første linje – med en kemofri behandling til ældre patienter med mantle celle lymfom. Overordnet viser det, at ibrutinib og rituximab er et godt førstelinjevalg til patienterne. Den kemofri behandling giver bedre sygdomskontrol end kemoimmunterapi, og behandlingen tåles fint. Ibrutinib plus rituximab kan efter min vurdering overvejes på individuelt patientniveau,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital og medforfatter til studiet.

Endnu ikke afskrevet

Når Christian Bjørn Poulsen ikke har armene helt over hovedet og udråber IR som mulig ny standard for alle ældre MCL-patienter, så skyldes det, at IR primært performer godt sammenlignet med R-CHOP, mens data er mindre imponerende sammenlignet med R-benda.

”Når man dykker ned i data, så ser man, at det især er behandling med R-CHOP, som er dårligere end ibrutinib og rituximab, mens behandling med R-benda – som er gængs praksis i Danmark – ikke er væsentligt dårligere end ibrutinib og rituximab. Det er interessant, idet andre tidligere studier (SHINE og ECHO red.) har indikeret, at kombinationen af R-benda plus en BTK-hæmmer tåles godt og i kombination måske er en endnu mere effektiv behandling end ibrutinib og rituximab alene,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Data viser, at der var en signifikant sammenhæng (p=0,004) mellem valg af kemoterapi og behandlingseffekt. For patienter, der havde fået R-CHOP, var HR for PFS 0,37 (95% CI 0,22-0,62), og median-PFS var ikke-nået (NR) versus 26,6 måneder. For gruppen af patienter, der var selekteret til R-benda, var HR for PFS 0,91 (95% CI 0,66-1,25), og den mediane PFS var 65,3 måneder versus 50,5 måneder. 

HR for OS i R-CHOP-gruppen var 0,64 (95% CI 0,36-1,13), mens sandsynligheden for at være i live efter fem år var 59,4 procent med IR versus 46,3 procent med R-CHOP. I R-benda-gruppen var HR for OS 1,00 (95% CI 0,70-1,44), mens sandsynligheden for at være i live efter fem år var 57,2 procent med IR versus 58,1 procent med R-benda.

”Som jeg ser det, så viser studiet, at man som udgangspunkt skal undgå at behandle ældre patienter med mantle celle lymfom med R-CHOP. Ibrutinib og rituximab tåles godt og virker godt, men er ikke med sikkerhed bedre end vores nuværende standardbehandling med R-benda. Der er ingen statistisk signifikant OS-gevinst ved at bruge ibrutinib og rituximab, og jeg er ikke sikker på, at vi endnu kan afskrive kemoimmunterapi til denne gruppe af uhelbredelige patienter,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Næste linje er vigtig

Da MCL er en uhelbredelig kræftsygdom, er det afgørende at have den følgende behandlingslinje for øje, når patienterne selekteres til en bestemt behandling i første linje. For bruges en BTK-hæmmer upfront, har man (måske) udelukket en behandlingslinje for patienterne, som risikerer at ”løbe tør” for behandlingsmuligheder tidligere end ellers.

Derfor er det vigtigt at reservere de kemobaserede behandlinger til de MCL-patienter, som har størst udbytte af dem, siger Christian Bjørn Poulsen.

”Studiet er forholdsvis lille, og der kan ikke drages endegyldige konklusioner fra det. Men der synes at være undergrupper af mantle celle lymfompatienter – særlig dem med aggressiv sygdom (blastoid morfologi red.), hvor R-benda nok stadig er at foretrække, mens patienterne med mindre aggressiv sygdom kan have gavn af den kemofri behandling.”

Ud af de 397 inkluderede patienter i Enrich havde 6,4 procent blastoid MCL. 

Mere om studiet

Patienterne i Enrich modtog seks til otte serier kemoterapi eller daglig ibrutinib, begge dele i kombination med seks til otte serier rituximab i henhold til det præ-randomiserede valg af kemoterapi. Vedligeholdelse med rituximab (MR) blev givet i begge arme i to år, og patienterne i interventionsarmen forsatte med daglig ibrutinib indtil progression eller uacceptabel toxicitet. Studiets primære endepunkt var PFS. 

Den mediane PFS var 65,3 måneder i IR-armen versus 42,4 måneder i R-kemoarmen. Der blev observeret 94 PFS-events (47,2 procent) i IR-armen og 121 (61,1 procent) i R-kemoarmen, heraf var henholdsvis 49 (52,1 procent) og 77 (83,6 procent) progressiv sygdom.

På tværs af behandlings- og vedligeholdelsesfaserne rapporterede 61,1 procent af patienter i IR-armen grad ≥3 ikke-hæmatologiske bivirkninger, mens andelen lå på 51,9 procent i R-CHOP-gruppen og 51,7 procent i R-benda-gruppen. Grad ≥3 hæmatologiske bivirkninger blev rapporteret blandt henholdsvis 16,7 procent, 50,0 procent og 33,6 procent af patienterne, mens grad ≥3 atrieflimren blev rapporteret blandt henholdsvis 6,6 procent af patienterne i IR-armen og 0,5 procent i R-kemoarmen.

COVID-19 var årsag til et betydeligt antal dødsfald i begge behandlingsarme (IR; n=19 og R-kemo; n=14), men en sensitivitetsanalyse har fastslået, at COVID-19 dødsfaldene ikke har påvirket de primære konklusioner. 

Livskvalitet (EORTC QLQ-C30) midtvejs i behandlingen var bedre for patienter i IR-armen sammenlignet med patienter i R-kemoarmen.