Studie sår tvivl om effekten af mere intensiv behandling af yngre højrisiko patienter med DLBCL

Det er muligvis ikke mere effektivt at behandle yngre patienter med højrisiko diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) med det intensive R-CHOEP-regime sammenlignet med R-CHOP – en strategi, der ellers har været anvendt de seneste 15 år. Det viser et nyt dansk real world-studie, der er det andet studie inden for kort tid, som stiller spørgsmål ved den reelle effekt af en anbefalet hæmatologisk behandling.

I marts i år publicerede danske forskere et studie, der viste, at yngre myelomatosepatienter tilsyneladende ikke havde gavn af at få vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (HDM-ASCT). De overlevelsesgevinster, der var rapporteret i kliniske studier, kunne ikke genfindes i en dansk real world-myelomatosepopulation, og det har sået tvivl om, hvorvidt behandlingen bør tilbydes til patienter i klinisk praksis.

Nu skriver endnu et studie sig ind i fortællingen om real world-studier, der stiller spørgsmål ved en etableret standardbehandling. Det nye studie har undersøgt effekten af R-CHOEP versus R-CHOP hos yngre patienter med IPI-højrisiko DLBCL. Studiet har anvendt moderne statistisk match-teknik til at emulere et klinisk studie af de to regimer, og gevinsten ved at anvende den mere intensive R-CHOEP-strategi kan umiddelbart ikke vises i danske real world-data.

”Når vi justerer for en række faktorer – for eksempel alder, køn, komorbiditet og sygdomsstadie – så er der nærmest ingen forskel i overlevelsen blandt de patienter, som har fået R-CHOEP og de patienter, der har fået R-CHOP,” siger Rasmus Rask Kragh Jørgensen, ph.d.-studerende ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og studiets førsteforfatter. Studiet er det andet studie i hans ph.d.-projekt. 

R-CHOEP har siden 2007 været anbefalet til yngre DBCLC-patienter uden komorbiditet. Anbefalingen hviler på et tidligere studie (NHL-B1), der er gennemført forud for rituximab-æraen, og som viste en effekt på den eventfrie overlevelse (EFS) ved tillæg af etoposid til CHOP-regimet hos yngre patienter (femårig EFS på 69,2 procent i CHOEP-armen versus 57,6 procent i CHOP-armen; p = 0,004). Den intensive behandlingsstrategi blev understøttet af data fra et dansk retrospektivt studie fra 2012, der konfirmerede, at yngre patienter (<60 år) med højrisiko DLBCL behandlet med R-CHOEP havde en bedre samlet overlevelse (OS) sammenlignet med de patienter, der fik R-CHOP (den fireårig OS var 74 procent versus 62 procent). I sidstnævnte studie var der en median aldersdifference på syv år mellem de to grupper.

Kontroversielle fund

Rasmus Rask Krag Jørgsen præsenterede et ´draft’ på det nye real world-studie ved Dansk Lymfom Gruppes (DLG) seneste årsmøde, og resultaterne skabte en ”hel del røre i vandet,” siger han.

”Det er lidt kontroversielt, det her. Mange af de klinikere, der er medforfattere til studiet, er jo engagerede læger og forskere, som har arbejdet aktivt for at få lov at bruge R-CHOEP-regimet som standardbehandling til de yngre DLBCL-patienter herhjemme – fordi man har troet på, at det var den rette vej at gå. Og nu kommer de her resultater så og indikerer, at det måske ikke nødvendigvis er den rigtige strategi.”

”Vi havde forud for igangsættelsen af studiet en fornemmelse af, at den effekt af R-CHOEP, som var påvist i studierne, ikke helt kunne genfindes i klinikken. Det her med at give mere og mere kemoterapi; det er nok en effektiv strategi i et randomiseret klinisk studie, hvor patienterne er skarpt selekterede, men i den virkelig verden, hvor patienterne er ældre og har mere komorbiditet, forholder det sig måske anderledes.”

Studiets matchede overlevelsesanalyse inkluderede data fra 127 patienter behandlet med R-CHOEP, og disse blev matchet med 127 patienter, der havde fået R-CHOP. Baseline karakteristika var balanceret i grupperne med undtagelse af B-symptomer, diagnose-år og ekstranodal sygdomsinvolvering. Medianopfølgningstiden var 5,5 år for R-CHOEP og 8,8 år for R-CHOP.

Resultaterne viser, at den estimerede femårige PFS og OS var 65 procent og 76 procent for R-CHOEP versus 63 procent og 79 procent for R-CHOP (log-rank for PFS p = 0,90 og OS p = 0,63. I R-CHOEP-gruppen var den gennemsnitlige tid, hvor patienterne forventedes at forblive progressionsfrie (RMS) inden for en femårig periode estimeret til 3,7 år, mens den var 3,8 år i R-CHOP-gruppen. Den estimerede femårige RMS for OS var 4,2 år i begge grupper (95% CI; –0,4-0,4, p = 0,89). Subgruppeanalyser viste ingen signifikante forskelle i RMS.

En vigtig påmindelse

Studiets sidsteforfatter Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe, vurderer, at der kan være flere forklaringer på, at studiet falder ud, som det gør.

”Det kan godt være, at det forholder sig, som studiet indikerer: At der reelt ikke er en forskel i effekt imellem de to behandlingsregimer. Men vi kan omvendt ikke udelukke, at resultaterne er påvirket af, at studiet er ret småt, og at der kan være et selektions-bias. Det er et observationelt studie, og selvom vi på bedste vis har forsøgt at justere for forskelle imellem de to grupper, så vil der altid være forskelle, vi ikke kender til, og som vi derfor ikke kan tage højde for i designet. Det gælder især biologiske højrisikofaktorer, som vi ikke havde data på,” siger han.   

Tarec Christoffer El-Galaly betragter således langt fra studiet som dokumentation for, at R-CHOEP ikke bør have en plads i behandlingsalgoritmen. Men han ser det som påmindelse om, at man som kliniker skal overveje en række forhold, inden man starter en DLBCL-patient op på R-CHOEP.

”Vi har ingen randomiserede kliniske studier, der viser, at R-CHOEP er bedre end R-CHOP hos yngre patienter med højrisiko DLBCL. Vi har dog nordiske data fra BIO-CHIC og CHIC protokollerne – enarmede større studier –, som viser gode outcomes for den mere intensive strategi hos yngre højrisiko patienter. Så jeg mener bestemt, at R-CHOEP og mere intensive regimer fortsat har en plads til DLBCL – ligesom vi har det i guidelines. Men det er vigtigt, at vi holder os for øje, at evidensen er sparsom, og at den mere intensive strategi kommer med en pris i form af øget toxicitet. Derfor gælder det om at vælge de rigtige patienter,” siger han.

”De fleste unge patienter kan godt tåle R-CHOEP, men lige så snart patienterne begynder at nærme sig de 60 år eller har komorbiditet, så er risikoen for alvorlige bivirkninger væsentligt højere. Derfor skal der laves individuelle vurderinger af patienterne. Og det her studie taler for, at vi i tvivlstilfælde – specielt i situationer, hvor vi er bekymrede for toksicitet – kunne hælde imod R-CHOP i fravær af dokumentation for en solid overlevelsesgevinst.”

Nye vinde blæser

De senere år har DLBCL-patienter med højrisikosygdom fået adgang til effektive behandlingsmuligheder ved relaps, blandt andet CAR-T-celleterapi. Der er dog stadig et stort potentiale for forbedringer, hvilket påvirker førstelinjesituationen, hvor man fortsat skal helbrede så mange patienter som muligt, siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

”Hvis vi havde bedre andenlinje-muligheder, kunne vi tillade os at være mere selektive i første linje og alene give patienter behandlinger, hvor der er solid dokumentation fra randomiserede studier. Sygdommene er sjældne, især yngre højrisiko DLBCL. Derfor må vi acceptere en større usikkerhed i vores evidensgrundlag. Man vil ofte gøre, hvad man kan for at slå sygdommen helt ned i førstelinje og undgå tilbagefald, hvor mulighederne ikke er optimale, og hvor der i øvrigt er endnu større risiko for alvorlig toksicitet,” siger han. 

”Når CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer bliver endnu bedre i fremtiden og almindeligt tilgængelige i anden og tredje linje, kommer det formentlig til at ændre på, hvor stor en risiko man ønsker at tage i første linje uden solid evidens i ryggen – eller hvis man kun løfter OS med nogle få procent. De fleste patienter ville formentlig ikke have haft gavn af mere intensive behandling. Vi ved bare ikke, hvordan vi skal finde de enkelte patienter, der har.”

På jagt efter markører

Qua studiets observationelle design er det ikke muligt at sige noget om, hvordan overlevelseskurverne havde set ud, hvis patienterne i R-CHOEP-gruppen havde fået en mindre intensiv behandling. 

”Vi ved ikke, om R-CHOEP-patienterne er blevet overbehandlet, og måske ville have klaret sig lige så godt – eller bedre –, hvis de havde fået R-CHOP. Patienterne kan have haft nogle genetiske karakteristika eller andet, som gør, at de ville have klaret sig dårligere på et mindre intensivt regime. Det ved vi ikke, og det ville kræve et prospektivt randomiseret setup for at få svar på det,” siger Rasmus Rask Kragh Jørgensen. 

Prospektive, randomiserede studier er omkostningstunge, og muligheden for at sætte et sådant op er derfor formentlig ikke inden for rækkevidde, vurderer Rasmus Rask Kragh Jørgensen. Men det er derimod realistisk at gennemføre studier, der bidrager til at finde risikomarkører og udvikle modeller til selektion af de patienter, der har behov for den mere intensive behandling.

Det er Tarec Christoffer El-Galaly enig i.

”Det er umiddelbart mest i Nordeuropa, der er interesse for et sådant studie, fordi det er os, der har tradition for at anvende de intensive kemoregimer upfront. I USA og resten af Europa har man valgt at gå andre veje, herunder bruges der andre intensive regimer til nogle patientgrupper,” siger han. 

”Så det vil være svært – nok urealistisk – at nå at få rekrutteret nok patienter, førend vi er et sted, hvor verden ser helt anderledes ud. Der kører allerede nu studier med bispecifikke antistoffer i førstelinje – og hvis den strategi viser sig effektiv, så rokker det jo ved hele behandlingsfundamentet i første linje, specielt brugen af mere intensive kemoregimer.”

Medicinrådet er på sagen

Real world-studier af behandlingers effekt i klinisk praksis kan måske vise sig at få betydning for, hvordan en behandling kan anvendes fremadrettet. Således har Medicinrådet haft stor opmærksomhed på de data om vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter HDM-ASCT, som blev publiceret tidligere i år.

”Vores fornemmeste opgave er at sikre, at danske patienter har værdi af de behandlinger, vi anbefaler. De nye data sender et klart signal om, at effekten af lenalidomid-vedligeholdelse er meget lille – eller slet ikke eksisterende – i en dansk real world-population. Det er tankevækkende, og vi kommer til at diskutere, om vi skal sætte gang i en revurdering af sagen,” sagde Medicinrådets forperson Jørgen Schøler Kristensen tilbage i begyndelsen af maj i år til hæmatologisk tidsskrift.

På det seneste rådsmøde afholdt i midten af juni var emnet på dagsordenen. Her var studiets sidsteforfatter Agoston Gyula Szabo, afdelingslæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet, og førsteforfatter og ph.d.-studerende Mads Harsløf inviteret til at præsentere studiets resultater for rådets medlemmer. Det blev efterfølgende diskuteret, om der er grund til at ændre praksis. Mødereferatet indeholder ikke oplysninger om, hvorvidt rådet har truffet en beslutning i sagen, og Agoston Gyula Szabo er heller ikke vidende herom. Hæmatologisk Tidsskrift arbejder på at få svar fra Medicinrådet.

Tarec Christoffer El-Galaly er fortaler for, at der bør stilles krav om at følge op på anbefalede behandlingers effekt i klinisk praksis, men han mener, at det bør ske under kontrollerede forhold.

”I dag sammenligner vi data om patienter, der har fået forskellig medicin af forskellige årsager, og derfor kan observationelle data ikke nødvendigvis bruges som dokumentation for sikker effekt – vi kan måske bruge dem til at sige, at en behandling tilsyneladende ikke virker, som den gjorde i studierne. Men vi ved ikke, om det er, fordi vi har været dårlige til at implementere behandlingen. Eller at det kliniske studie har været så langt fra den kliniske virkelighed, at det har været umuligt at reproducere, og behandlingen ikke virker som tiltænkt. Eller at det observationelle studie ikke har kunne håndtere confounders og bias tilstrækkeligt. Svaret ligger jo nok et sted midt imellem,” siger han.   

”Er man virkelig i tvivl om en behandlings effekt, så bør man lave et reelt post-marketingsstudie. Vi skal tænke i simple designs og i at gøre det så billigt som muligt – ellers har det ikke gang på jorden. Og optimalt burde det foregå på tværs af alle EU-lande for at fordele udgifterne og fremskynde inklusionen af patienter, særligt inden for de mere sjældne hæmatologiske sygdomme.” 

Faktaboks: Flere informationer om studiet