PET-responstilpasset targeteret behandling løfter PFS markant i avanceret cHL

EHA: Tilpasning af behandling baseret på tidlige PET-scanninger løfter den progressionsfri overlevelse (PFS) markant for patienter med avanceret klassisk Hodgkin lymfom (cHL), der får et Adcetris (brentuximab vedotin)-holdigt regime i første linje. Det viser data fra fase II-studiet EORTC-1537-COBRA. Strategien kan spare de fleste patienter for intensiv kemoterapi.

Tidlig PET-responstilpasset behandling er allerede en etableret standard inden for konventionel kemoterapi til avanceret cHL, men værdien af behandlingsadaption baseret på tidlige PET-scanninger inden for nyere targeteret behandling har indtil for nylig været mere uklar. Resultaterne fra COBRA-studiet tyder på, at der også er meget at vinde ved at anlægge en PET-responstilpasset strategi, når det kommer til de nyere behandlingsregimer, som indeholder targeterede lægemidler.

Resultaterne fra COBRA blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S226). Det var Martin Hutchings, professor og overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling, der præsenterede studiedata, og det var ligeledes ham, som for år tilbage var initiativtager til at designe og sætte COBRA i gang.

”Studiet viser helt tydeligt, at der er behov for en responstilpasset tilgang til behandlingen af patienter med avanceret Hodgkin lymfom – også i moderne tider, hvor de nyere targeterede lægemidler er blevet en del af behandlingen. Det handler om at få mest mulig effektivitet med færrest mulige bivirkninger,” siger Martin Hutchings. 

Plads til forbedring

COBRA blev udtænkt og sat i gang på et tidspunkt, hvor man endnu ikke havde fået etableret effekten af at give et brentuximab vedotin-holdigt regime upfront i avanceret cHL, men hvor to større studier af netop dette var på vej: ECHELON-1 og GHSG HD21. ECHELON-1 undersøgte tillæg af brentuximab vedotin til kemoregimet AVD (A-AVD) versus ABVD, mens GHSG HD21 undersøgte brentuximab vedotin plus firstofs-kemoregimet ECADD (BrECADD) versus det etablerede intensive BEACOPP-regime. ECHELON-1 rapporterede endelige data tilbage i 2018, mens GHSG HD21 netop er blevet præsenteret på EHA.

”I ECHELON-1 havde man valgt at gøre behandlingen PET-uafhængig, mens det modsatte var tilfældet i GHSG HD21. Med COBRA var vi interesserede i at undersøge, om vi kunne optimere behandlingen for patienterne ved at kombinere de brentuximab-holdige regimer og administrere dem individuelt afhængig af patienternes PET-status efter første serie A-AVD,” siger Martin Hutchings.  

ECHELON-1 viste, at tillæg af brentuximab vedotin til AVD forbedrede effekten af AVD og var associeret med en acceptabel toksicitet hos patienter med avanceret cHL. I den eksperimentelle arm fik samtlige patienter seks serier A-AVD uanset tidlige PET-resultater. Data viste, at patienter <60 år, som var PET2-negative havde en treårs PFS på 87,2 procent, mens PFS var 69,2 procent for patienter <60 år, som var PET2-positive.

”Da vi designede COBRA, havde vi på forhånd en ide om, at de PET-negative patienter i ECHELON-1 ville klare sig bedre end de PET-positive. Og det viste sig jo at holde stik. I ECHELON-1 failer hver tredje PET-positive patient <60 år på A-AVD. Det er altså ikke godt nok. Der var rum til forbedring, og den forbedring håbede vi, at vi kunne hente ved at anvende en PET-responstilpasset strategi,” siger Martin Hutchings. 

Løfter PFS markant

COBRA inkluderede 150 patienter med avanceret cHL og en median alder på 32 år (18-60). De blev behandlet med én serie A-AVD, hvorefter de blev PET-scannet. PET1-negative patienter fortsatte med A-AVD i yderligere fem serier, mens de PET1-positive patienter skiftede og fik seks serier af det mere intensive BrECADD-regime. Stråleterapi blev givet til patienter med residual PET-positivitet efter afsluttet kemoterapi. Studiets primære endepunkt var modificeret PFS to år efter start af behandling (2y mPFS).

Efter én serie A-AVD var PET1 negativ hos 90 patienter (60 procent) og positiv hos de resterende 60 patienter (40 procent). 146 patienter fortsatte i den planlagte behandling, heraf gennemført 94 procent den planlagte kemoterapi. Ni patienter fik stråleterapi efter endt kemoterapi grundet residual sygdom.

Blandt de 145 effekt-evaluerbare patienter var den komplette metaboliske responsrate ved afslutning af behandlingen 91 procent (95% CI 85,2-95,1). Den estimerede mPFS-rate ved to år var 89,5 procent (80% 2-sidet eksakt CI 85,7-92,4 procent). 2y mPFS var 88,3 procent for PET1-negative patienter og 91,3 procent for PET1-positive patienter.

”Vi ser, at de patienter, vi skifter til BrECADD på baggrund af en positiv PET-scanning, opnår en toårig PFS på over 91 procent. Det skal vel at mærke sammenholdes med en PFS-rate på 69,2 procent i ECHELON-1-studiet, for de PET2 positive patienter <60 år, der fortsatte med A-AVD,” siger Martin Hutchings.

”Alternativt skulle vi have givet BrECADD til alle patienterne, men her viser vi, at vi kan nøjes med at give det intensive kemoregime til en tredjedel af patienterne – og på den måde skåne de resterende to tredjedele for alvorlige bivirkninger, blandt andet nedsat fertilitet.”

63 procent af patienterne i COBRA oplevede grad 3-4 bivirkninger, og 55 procent fik grad 3-4 behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE’s). Der blev ikke registreret nogen dødsfald i studieperioden. Efter en median opfølgningsperiode på cirka tre år, er den samlede overlevelse (OS) i kohorten fortsat 100.  

Ingen adgang i Danmark

Herhjemme er A-AVD ikke tilgængelig som behandlingsmulighed i første linje til avanceret cHL. Firmaet bag brentuximab vedotin har forsat ikke ansøgt Medicinrådet om en dansk anbefaling. I Danmark får de fleste unge patienter med avanceret cHL således PET-responsadapteret BEACOPP – eller en modificeret version af BEACOPP, mens patienter, som ikke tåler intensiv kemoterapi, behandles med ABVD.

”ECHELON-1 data har ikke haft så stor impact i Danmark; dels fordi vi herhjemme oftest foretrækker at behandle de yngre patienter med PET-responstilpasset BEACOPP, hvor vi kan nøjes med at give fire serier til de fleste patienter. Den behandling er til stadighed mere effektiv end A-AVD. Så der har hidtil ikke været tilstrækkelig motivation til at få et få et brentuximab vedotin-holdigt regime godkendt i første linje – men det kommer til at ændre sig meget snart, når data fra GHSG HD21-studiet bliver publiceret,” siger Martin Hutchings.

Læs om resultaterne fra GHSG HD21 her.

For nuværende har data fra COBRA således ikke direkte relevans for danske patienter. Men det har de så alligevel, konstaterer Martin Hutchings.

”Formelt set må vi ikke bruge A-AVD til patienter med avanceret Hodgkin lymfom i første linje, men i praksis sker det i betydelig grad i nogle regioner til ældre patienter, som ikke tåler ABVD. Ligeledes har man nogle steder på baggrund af tidlige præsentationer af GHSG HD21-data mulighed for at anvende BrECADD i stedet for BEACOPP. På Rigshospitalet gør vi det ikke. Vi havde to gode år, hvor vi inkluderede et hav af patienter i COBRA-studiet, som havde stor gavn af behandlingen - men nu er vi tilbage til at anvende ABVD og BEACOPP som tidligere, siger han.

Hæmatologisk Tidsskrift: Hvad er så årsagen til, at I ikke i dag ansøger den regionale lægemiddelkomité om lov til at behandle de relevante patienter med brentuximab vedotin i første linje?

”Det er et spørgsmål om prioritering – vi har indtil nu ikke troet på, at vi ville få grønt lys fra komitéen. Og så er der jo heldigvis en rimelig god sandsynlighed for, at det går patienterne rigtig godt på de gamle standardbehandlinger. Så vi vil hellere bruge krudtet på at søge om andre ting, for eksempel ibrutinib til Mantle celle-patienterne, som er en anden gruppe, der heller ikke har adgang til den bedste behandling. Men med udsigt til en EMA-godkendelse af BrECADD, håber jeg meget på, at vi i fremtiden kan anvende dette regime i stedet for BEACOPP,” siger Martin Hutchings.