Nyt brentuximab-baseret kemoregime løfter PFS til hidtil usete højder i avanceret cHL

EHA: Det Adcetris (brentuximab vedotin)-baserede kemoregime BrECADD forhindrer flere tilbagefald og er umiddelbart mindre toksisk end standardbehandling med BEACOPP i første linje hos yngre patienter med klassisk Hodgkin lymfom (cHL) i avanceret stadie. Patienterne opnår progressionsfri overlevelses (PFS) efter fire år, som ikke er matchet i nogen tidligere studier.

Det viser de første data fra en analyse af superioritet fra fase III-studiet GHSG HD21, som blev præsenteret på en oral session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i midten af juni (abstract #). GHSG HD21 har tidligere rapporteret data for behandlingsrelateret morbiditet (TRMB) og PFS, og nu fastslår de længere opfølgningsdata så, at BrECADD er signifikant mere effektivt end BEACOPP. 

"Det er enormt flotte data, og et behandlingsregime vi meget gerne vil have adgang til herhjemme," siger Tarec Christoffer El-Galaly, professor på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

”Det er meget vanskeligt at forbedre PFS i en patientgruppe, der allerede har en PFS på over 90 procent. Men det er lykkedes i det her studie, hvor vi ser en fire procents stigning i PFS. Det er værdifulde fire procent, da der er tale om unge patienter med hele livet foran sig. I praksis betyder det, at vi skal behandle 25 patienter for at undgå et PFS-event. Derudover lader behandlingen til at være mindre toksisk end BEACOPP. Det er bestemt en behandling, jeg håber, at vi får mulighed for at give vores patienter.”

I GHSG-HD21 blev patienter med avanceret cHL i alderen 18-60 randomiseret til at modtage enten fire eller seks serier BEACOPP eller BrECADD. Antallet af serier var afhængigt af PET2-resultater. Studiets co-primære endepunkter inkluderede behandlingsrelateret morbiditet (TRMB) og PFS. Et justeret alfaniveau på 0,047 var påkrævet for at krydse effektivitetsgrænsen for superioritet.

Stadig plads til forbedring

I Danmark er det intensive BEACOPP-regime én af de behandlingsmuligheder, der anvendes til unge patienter med højrisiko avanceret cHL. Inden for de senere år har man for de fleste patienters vedkommende kunne nedbringe behandling med BEACOPP fra seks til fire serier, da mange patienter viser sig at være PET-negative efter to behandlinger således kan nøjes med fire serier i alt. Det har gjort BEACOPP-regimet mere tåleligt, men det er stadig intensivt og forbundet med mange bivirkninger – og det er ikke alle patienter, som har effekt. Så der er stadig plads til forbedring, siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

”I BrECADD-regimet har man fjernet bleomycin og erstattet med brentuximab vedotin, hvilket tilsyneladende er dét, der har effekt på PFS, og som samtidig fjerner risiko for alvorlig lungetoksicitet. Vi ved, at brentuximab  vedotin er et effektivt stof i recidivsituationen, det nedsætter risikoen for recidiv efter højdosisbehandling, og det har ligeledes god effekt som monoterapi i de sene linjer om end formentlig ikke på niveau med PD1-hæmmere.”

”Derudover har man erstattet procarbazin – som formentlig er det stof, der er stærkest associeret med infertilitet – med dacarbazin, som vi bruger i ABVD-regimet, og som umiddelbart er mindre toksisk.”  

Nedsat fertilitet er én af de helt store ulemper ved behandling med BEACOPP. Nyere danske data har med stor tydelighed vist, at BEACOPP reducerer fertiliteten markant, især blandt yngre mænd. I GHSG-HD21 sås en signifikant højere gendannelsesrate for follikelstimulerende hormon et år efter behandling hos mændene i BrECADD-armen sammenlignet med i BEACOPP-armen (67 procent versus 24 procent), og blandt kvinder sås højere fødselsrater (n=60 versus n=43).

”Fertilitet og drømmen om et familieliv er helt afgørende parametre for unge patienter, som måske endnu ikke har fået de børn, de ønsker, når de bliver syge” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

En svær balancegang

ITT-populationen i GHSG HD21 bestod af 1482 patienter, som var randomiseret 1:1 til BrECADD (n=742) eller BEACOPP (n=740). Patienterne havde en medianalder på 31,1 år og 44 procent var kvinder. PET2 var negativ hos 57,5 procent (n=424) af patienterne i BrECADD-armen og 58,2 procent (n=426) i BEACOPP-armen. Disse patienter modtog fire seriers behandling i stedet for seks serier.

Efter en median opfølgning på 48 måneder var den fireårige PFS 94,3 procent for BrECADD og 90,9 procent for BEACOPP (HR=0,66; 95% CI 0,45-0,97; p=0,035). PET2-negative patienter behandlet med BrECADD havde en fireårig PFS på 96,5 procent. PFS-fordelen for BrECADD var drevet af reduktion i tidlige behandlingssvigt, primær progression i løbet af de første tre måneder (5 versus 15) samt tidlig relaps fra måned 3 og frem til måned 12 (11 versus 23) og kunne observeres på tværs af alle undersøgte grupper.  

Den fireårige OS var 98,5 procent i BrECADD-armen og 98,2 procent for BEACOPP-armen. Det kommer ikke som en overraskelse, at der ikke sås en betydende forskel i OS i de to arme, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”OS er vigtigt, men vanskeligt at forbedre, når vi har at gøre med patienter, som allerede responderer så godt på de behandlingslinjer, vi giver dem. Patienter, som får recidiv, kan i mange tilfælde kureres i de senere linjer, men det er ikke uden komplikationer, og de risikerer, at de hårde behandlinger går ud over arbejdsevnen og deres sociale liv fremover. Så derfor er vi i højere grad interesserede i at forbedre PFS i første linje, så vi kan få vores patienter ud på den anden side med mindst mulig behandling og minimere risikoen for alvorlige langtidsbivirkninger.”  

Hæmatologisk Tidsskrift: Vi nærmer os langsomt en PFS-rate på 100 procent i avanceret klassisk Hodgkin lymfom. Er det realistisk, at man i fremtiden bliver i stand til at kurere alle patienter i første forsøg?

”Det bliver sværere og sværere at hente marginalerne, og vi når nok aldrig helt op på 100 procent, da PFS jo også inkluderer død af alle mulige andre årsager. Men i princippet tænker jeg ikke, at det er urealistisk, at vi når et sted hen, hvor vi kan forebygge alle Hodgkin-relaterede PFS-events. Det vil dog nok kræve, at vi skruer op for intensiteten, og det ved jeg ikke, om er det rigtige at gøre – at give 95 procent af patienterne mere behandling, end de har brug for med det formål at undgå et PFS-event hos de resterende fem procent. Det er en balancegang, og regnestykket er ikke nødvendigvis så nemt,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

To behandlingsveje

BrECADD er ikke det eneste nye regime, der har vist sig at kunne løfte PFS for patienter med nydiagnosticeret avanceret cHL. Sidste år på EHA blev der således præsenteret data fra fase III-studiet SWOG S1826, der viste, at patientgruppen opnåede signifikant forbedret PFS, hvis de blev behandlet med Opdivo (nivolumab) plus AVD-kemoterapi (N-AVD) frem for brentuximab vedotin plus AVD (BV-AVD). Den etårige PFS for N-AVD var således 94 procent versus 86 procent for BV-AVD. Danske patienter har for nuværende hverken adgang til N-AVD eller BV-AVD. Sidstnævnte er godkendt af EMA, mens N-AVD ikke formelt er godkendt af nogen regulatoriske myndigheder endnu.

”Resultaterne fra GHSG HD21 åbner op for en diskussion af, hvordan BrECADD skal stilles over for N-AVD. De to regimer er umiddelbart nærmest lige effektive. BrECADD har den fordel, at behandlingen hurtig er afsluttet, og det er der nok mange patienter, som vil foretrække. Omvendt er det min vurdering, at N-AVD nok samlet set vil være mindre toksisk end BrECADD og nemmere kunne bruges i de ældre aldersgrupper,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

”Jeg forestiller mig, at vi globalt vil se to retninger inden for behandlingen af avanceret Hodgkin lymfom i de kommende år; en amerikansk retning (N-AVD) og en tysk retning (BrECADD). I Danmark vil vi formentlig følge den tyske retning for de unge, da vi allerede har solid erfaring med BEACOPP til de yngre patienter. For de lidt ældre ville en behandling som N-AVD være en meget interessant mulighed. Der er dog brug for længere opfølgning, inden jeg ville føle mig helt overbevist om, at den samlede benefit/risk er bedre end A-AVD.”  

Hverken N-AVD eller BV-AVD har været vurderet i Medicinrådet, og det fremgår heller ikke af Medicinrådets hjemmeside, at rådet står over for at skulle tage stilling til behandlingerne inden for en nær fremtiden.