Immunterapi plus AVD i 1L løfter PFS til nye højder mod avanceret Hodgkin lymfom

ICML:  Nydiagnosticerede patienter med avanceret Hodgkin lymfom (HL) opnår en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS), hvis de behandles med Opdivo (nivolumab) plus AVD-kemoterapi frem for Adcetris (brentuximab vedotin) plus AVD, som hidtil har været én af de mest effektive strategier i første linje for patientgruppen.

Det viser data fra fase III-studiet SWOG S1826, der blev præsenteret som en del af Plenary Session ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML) i Lugano i midten af juni. Data var tidligere blevet præsenteret på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i begyndelsen af juni. SWOG S1826 er udført af NCI’s National Clinical Trials Network, og det er det største studie i HL i netværkets historie.

”Det er imponerende, at man formår at løfte PFS-raten ret markant i en patientgruppe, hvor PFS allerede er høj. Vi har tidligere set, at PD-1-hæmmere har givet bedre PFS i forhold til brentuximab vedotin i relaps-situationen*, og nu får vi bekræftet, at det også er tilfældet hos nydiagnosticerede patienter. Det var nok forventet, men det ændrer ikke ved, at data er virkelig flotte,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe og professor ved hæmatologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital.

”Jeg tror godt, at jeg tør antage, at nivolumab plus AVD bliver en mulig ny førstelinjebehandling til Hodgkins lymfom. Potentialet er der, data taget i betragtning, men vi skal selvfølgelig først se en endelig peer reviewed publikation af data for at få alle nuancer med.”

Martin Hutchings, overlæge og leder af den hæmatologiske Fase 1-enhed på Rigshospitalet, er enig i, at data ikke er overraskende, men det kom alligevel bag på ham, at forskellen på de to arme var så markant.

”Efter at have set data fra KEYNOTE-204* sidste år, så regnede jeg med, at data ville falde ud til fordel for checkpoint-hæmning. Men jeg havde ikke forventet, at forskellen ville være så tydelig. Jeg tror ikke, at nogen havde forventet at se en Hazard Ratio på 0,48 – og at vi ville se den allerede nu efter en median opfølgningsperiode på bare 12 måneder. Det er imponerende. Og meget glædeligt, at vi nu tilsyneladende kan helbrede langt de fleste patienter med avanceret Hodgkins lymfom – også i de ældre aldersgrupper,” siger han.  

*KEYNOTE-204 er et randomiseret fase III-studie, der har sammenlignet Keytruda (pembrolizumab) med brentuximab vedotin (BV) til patienter med relaps eller refraktær klassisk HL. Efter en median opfølgningsperiode på 25,7 måneder var den mediane PFS 13,2 måneder for pembrolizumab versus 8,3 måneder for BV (HR=0,65 [95% CI 0,48-0,88]; P=0,0027). 

Bedste data til dato

SWOG S1826 har undersøgt nivolumab plus AVD-kemoterapi (N-AVD) versus brentuximab vedotin (BV) plus AVD-kemoterapi (BV-AVD) i nydiagnosticerede patienter med stadie III-IV HL. Tillæg af BV til AVD-kemoterapi har i et tidligere studie (ECHELON-1) vist sig at forbedre både PFS og den samlede overlevelse (OS) hos patienter med avanceret HL sammenlignet med kemoterapi alene (ABVD). På baggrund af ECHELON-1-data blev BV-AVD indført som førstelinjebehandling flere steder i verden, inklusiv i Europa – dog ikke i Danmark, hvor man giver ABVD med PET-guidet deeskalering eller eskalering efter to serier til størstedelen af patienter med avanceret HL.

SWOG S1826 inkluderede 994 patienter på ≥12 år med nydiagnosticeret stadie III-IV HL. Heraf var 976 kvalificerede til at indgå i studiet. De blev randomiseret 1:1 til enten seks serier N-AVD (n=489) eller BV-AVD (n=487). Patienterne i BV-AVD-armen fik G-CSF neutropeni-profylakse, mens dette var valgfrit i N-AVD-armen. Efter endt behandling kunne patienter med bestemte forhåndsdefinerede karakteristika få strålebehandlet tilbageværende metabolisk aktive læsioner.

Studiets primære endepunkt var PFS, mens de sekundære endepunkter inkluderede OS, eventfri overlevelse (EFS), patientrapporterede outcomes (PRO) og sikkerhed. Ved den planlagte anden interimanalyse (50 procent af samlede PFS-events) anbefalede data- og sikkerhedskomitéen tilknyttet SWOG S1826, at forskerne rapporterede studiets primære data, da det primære PFS-endepunkt krydsede den konservative statistiske grænse, der var sat for protokollen.

Data viser, at der forekom 30 PFS-events i N-AVD-armen sammenlignet med 58 events i BV-AVD-armen. Efter en median opfølgningsperiode på 12,1 måneder var PFS-data overlegne i N-AVD-armen (HR=0,48; 99% CI 0,27-0,87; ensidig P=0,0005). Den etårige PFS i N-AVD-armen var 94 procent versus 86 procent i BV-AVD-armen.

”Den mediane opfølgningsperiode er ret kort, og det var egentlig ikke meningen, at data skulle have været præsenteret allerede nu. Men på tidspunktet for interimanalysen var antallet af PFS-events så skævt fordelt i mellem de to arme, at man fra den tilknyttede sikkerhedskomités side vurderede, at det ikke var sandsynligt, at forskellen ville udligne sig over tid. Vi kender relaps-mønsteret for henholdsvis checkpoint-hæmmere og BV ret godt, og qua den viden er der ingen grund til at tro, at vi pludselig vil se få relaps i den ene arm og mange i den anden. Så det virkede fornuftigt at afsløre data nu her,” siger Martin Hutchings.

”Siden vi i begyndelsen af 1960’erne begyndte at kunne kurere en andel af patienter med Hodgkins lymfom, er behandlingen årti efter årti blevet bedre og bedre. Og nu ser vi så, at vi med nivolumab igen kan løfte PFS for patientgruppen. Det er nok de bedste data, vi nogensinde har set i første linje til Hodgkins lymfom.”

Den etårige PFS for N-AVD er sammenlignelig med den etårige PFS for behandling med BEACOPP – som vel at mærke er intensiv kemoterapi, der er forbeholdt unge patienter (<60 år) med avanceret Hodgkins lymfom i god almen tilstand.

Det kan blive endnu bedre

Der er endnu ikke lang nok opfølgningstid til, at SWOG S1826 kan rapportere OS og PRO-data. 

”Femårs-overlevelsen ved Hodgkins lymfom ligger allerede på 90-95 procent, så vi kan ikke forvente markante forskelle i OS ved indførelse af nye behandlinger. Det vil faktisk overraske mig, hvis studiet finder en betydende OS-forskel mellem de to arme. Marginalerne er svære at hente, hvilket gør, at det er svært at få godkendt nye behandlinger til Hodgkins lymfom, hvis kravet er bedre OS,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Det betyder bestemt ikke, at man ikke skal bestræbe sig på at forbedre behandlingen lidt mere hele tiden. Det er ofte unge patienter, og en forbedring af PFS uden væsentligt øget toksicitet er vigtigt, da man undgår tilbagefaldsbehandling med HDT og autolog stamcelletransplantation hos en del patienter.”

Om end PFS og OS allerede ligger højt, så mener Martin Hutchings ikke, at det er utænkeligt, at der i fremtiden kommer nye behandlinger eller behandlingskombinationer, som kan løfte overlevelsen yderligere.

”Hver gang nogen har påstået, at nu har vi nået grænsen, så er de blevet modbevist. Så det vil jeg afholde mig fra at påstå,” siger han.

”Vi ved, at 70 procent af alle relaps hos patienter med avanceret Hodgkins lymfom sker inden for det første år. Så alle PFS-events i SWOG er ikke kommet endnu. Med en realistisk fremskrivning af data vil vi formentlig ende med en toårs-PFS i N-AVD-armen på omkring 90 procent. Kan det blive endnu bedre? Ja, det kan det godt – men ikke ret meget.”

Skåner patienter for bivirkninger

Der blev observeret få immunrelaterede bivirkninger og på tidspunktet for data-cutoff havde færre end én procent af patienterne haft behov for stråleterapi efter endt behandling.

I løbet af studieperioden blev der observeret 11 dødsfald, heraf kunne syv relateres til bivirkninger til behandling med BV-AVD og fire til N-AVD. 48,4 procent af patienterne i N-AVD-armen fik grad ≥3 hæmatologiske bivirkninger, mens det gjaldt 30,5 procent af patienterne i BV-AVD. At andelen af bivirkninger er højere i N-AVD-armen er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, ikke overraskende, da patienterne i BV-AVD-armen alle fik neutropeni-profylakse sammen med den aktive behandling.

”ECHELON-1-studiet viste, at behandling med brentuximab vedotin var forbundet med en del flere infektioner, hvorfor det blev påkrævet, at patienter, der fremadrettet skulle behandles med stoffet, skulle have neutropeni profylakse. Det er ikke noget, vi rutinemæssigt giver til patienter, som får ABVD, og derfor har investigatorerne formentlig heller ikke givet profylaktisk behandling til særlig mange patienter i nivolumab-armen. Så sammenligning af neutropeni mellem behandlingsarmene er confounded af forskellig brug af profylakse” siger han.

I og med at færre patienter progredierer på N-AVD frem for BV-AVD må man forvente, at N-AVD reducerer patienternes samlede behandlingsbyrde og herved deres risiko for langtidsbivirkninger og senfølger – og det er afgørende, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Ved Hodgkin lymfom – hvor overlevelsen er så god – gælder det netop om at sigte imod at give mindst mulig medicin og dermed sparre patienterne for unødige bivirkninger og senfølger. Og her lader nivolumab i første linje til at være dér, hvor vi kan hente den største gevinst for patienterne.”

Martin Hutchings pointerer, at toksicitetsprofilen ved de to behandlinger er forskellig, og at det af denne grund ikke er helt ligetil at konkludere, hvilken der er mindst toksisk. Der ses forventeligt en større andel patienter i N-AVD-armen, som får autoimmune bivirkninger, for eksempel thyreoidit. Omvendt er der langt flere patienter i BV-AVDarmen, som får perifer neuropati.

”Set over en bred kam er der dog ikke afgørende forskelle i de to bivirkningsprofiler – og med det in mente vil jeg tro, at langt de fleste patienter vil foretrække at få nivolumab upfront, da risikoen for relaps er halvt så stor, som den er med BV,” siger han.

”Vi skal selvfølgelig lige slå koldt vand i blodet og afvente den endelige publikation, førend vi med sikkerhed kan konstatere, at PFS-fordelen ved nivolumab er så markant, som de nuværende data indikerer. Jeg vil tro, at den kommer, når to års-followup er opgjort. På det tidspunkt havde vi modne data fra ECHELON-1, som ledte til en godkendelse af BV-AVD.”

Indirekte sammenligning udfordrer

I Danmark er BV-AVD, som nævnt, ikke tilgængelig til avanceret HL. Behandlingen har aldrig været til vurdering i Medicinrådet. Det udgør, ifølge Martin Hutchings, en udfordring, når Medicinrådet inden for de kommende år skal tage stilling til N-AVD.

”I Danmark får flest patienter ABVD, men vi har ikke adgang til en direkte sammenligning af ABVD med N-AVD. Det betyder, at Medicinrådet vil skulle foretage en indirekte sammenligning af ABVD via ECHELON-1 med N-AVD i SWOG S1826. Og det er ikke en særlig let manøvre. Det er to forskellige patientgrupper og to forskellige tidspunkter, studierne er gennemført på,” siger han.

Den indirekte sammenligning er ikke den eneste udfordring, der potentielt kan komme til at spænde ben for en anbefaling af N-AVD i Danmark.

”I de fleste andre europæiske lande har man udskiftet ABVD med BV-AVD på baggrund af ECHELON-1. Så i europæisk sammenhæng vil en EMA-godkendelse af N-AVD betyde, at man lokalt ville skulle udskifte ét dyrt stof med et andet dyrt stof, hvilket ikke gør den store forskel for landenes økonomi. I Danmark er det en anden sag – for her er vores benchmark ABVD – i hvert fald for ældre patienter. Det er et billigt kemoterapeutisk regime, og derfor vil forskellen i pris mellem ABVD og N-AVD herhjemme kunne mærkes på en helt anden måde,” siger Martin Hutchings.