CtDNA-guidet behandling kan komme til at spille en vigtig rolle for højrisiko LBCL

ICML:  Måling af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er et effektivt værktøj til at forbedre risikostratificering og guide behandlingsbeslutninger for patienter med højrisiko storcellet B-cellelymfom (LBCL), viser fase II-studiet NLG-LBG-06. Patienter med ctDNA-værdier under en vis grænse kan formentlig klare sig med en mindre intensiv behandling. 

Data fra NLG-LBG-06 blev præsenteret ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML) i Lugano i midten af juni (abstract #021).

Yngre patienter med nydiagnosticeret LBCL har typisk god effekt af at blive behandlet med intensiv kemoimmunterapi plus højdosis methotrexat i første linje. Op imod en femtedel af patienterne får imidlertid relaps, og selvom der findes flere behandlingsmuligheder, er sandsynligheden for, at den næste behandlingslinje er kurativ, relativt begrænset. De kliniske - og biologiske risikofaktorer, der anvendes i dag, er ikke optimale til at forudsige risiko for relaps hos patienterne. Data fra NLG-LBG-06 viser, at måling af ctDNA kan bidrage til at løse den udfordring. Studiet viser nemlig, at måling af ctDNA var en effektiv metode til at identificere den subgruppe af patienter, som var i øget risiko for at få relaps.

”Vi ønsker at fange de 10-20 procent af patienterne, som får tilbagefald, så tidligt som muligt. For jo tidligere vi kan spore et tilbagefald, des tidligere kan vi sætte ind med ny behandling – og det vil forbedre prognosen. Vi kan ikke scanne patienter i tide og utide. Det er meget ressourcekrævende, besværligt for patienterne og forbundet med strålerisici. Så det er lovende, at vi i stedet kan spore tilbagefaldende ved at analysere patienternes blod for ctDNA,” siger Peter de Nully Brown, overlæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme.

NLG-LBG-06 udgår fra den Nordiske Lymfomgruppe (NLG), og Peter de Nully Brown er medforfatter på studiet.

En pålidelig metode

NLG-LBG-06 inkluderede 123 patienter <65 år med højrisiko LBCL. 61 patienter blev stratificeret til en biologisk højrisikogruppe baseret på kliniske- og biologiske risikofaktorer (C-MYC-translokation, C-MYC og BCL2-translokation (dobbelt hit), 17p/TP53-deletion, co-ekspression af MYC og BCL2, P53+ og/eller CD5+), mens de resterende 62 patienter blev stratificeret til en biologisk lavrisiko gruppe. Alle patienter blev behandlet med to serier R-CHOP-21 plus højdosis methotrexat. Patienter tilhørende højrisikogruppen fik efterfølgende fire serier dosisjusteret EPOCH-R, mens patienter fra lavrisikogruppen fik fire serier R-CHOEP-14. Herefter fik samtlige patienter én serie R-HD cytarabin. Der blev indsamlet plasmaprøver fra patienterne før, under og efter behandlingen, og prøverne blev analyseret for ctDNA som en eksplorativ non-invasiv biomarkør.

Efter en median opfølgningsperiode på 37 måneder (1-63) var den treårige failure-frie overlevelse (FFS) 79 procent studiepopulationen, mens den progressionsfrie overlevelse (PFS) var 84 procent og den samlede overlevelse (OS) var 90 procent. Overlevelsen var sammenlignelig for patienter med høj og lav risiko. Men data viser, at et højt niveau af ctDNA (≥3,75 hGE/ml) hos patienter med TP53-mutation var associeret med dårligere overlevelse.

”Vi kan se, at patienter, som har et ctDNA-niveau på ≥3,75 hGE/ml efter endt behandling har en øget risiko for at få tilbagefald. Ydermere ser vi, at de patienter, som vedbliver at have et højt niveau af ctDNA i blodet klarer sig dårligere end de patienter, hvor niveauet hurtigere falder,” siger Peter de Nully Brown.

”Det er jo ikke en kæmpe nyhed, at det hænger sådan sammen, men hidtil har det været vanskeligt at finde ud af, hvordan vi kunne måle ctDNA. Nu lader det til, at vi har fundet en pålidelig metode, som vi kan gå videre med at teste med henblik på at implementere målingerne i klinikken.”

Mindre intensiv behandling

En multivariabel analyse af data fra NLG-LBG-06, der inkluderede alder og aldersjusteret IPI (aaIPI), viser, at 17p/TP53-deletion er den eneste prædefinerede risikofaktor, der relaterer sig signifikant til progression og død. Niveauet af ctDNA og mutationer varierede markant fra patient til patient og mellem aaIPI-risikogrupperne, og der var ingen forskel i ctDNA-byrde mellem patienterne i høj- og lavrisikogruppen.

”Vi havde håbet at se, at vi med mere intensiv og raffineret upfront-behandling kunne eliminere den øgede tilbagefaldsrisiko, som knytter sig til TP53-mutationen. Men det viser studiet, at vi ikke kan. Så vi er altså blevet klogere på, hvordan vi kan identificere højrisikopatienterne, men vi er ikke blevet klogere på, hvordan vi kan optimere deres behandling,” siger Peter de Nully Brown.

”For nuværende har vi mest fokus på de patienter, som ikke har en høj tilbagefaldsrisiko. For alt tyder på, at disse patienter vil kunne klare sig med en mindre intensiv behandling, og dermed blive skånet for bivirkninger. Det er i hvert fald det perspektiv, vi aktuelt forfølger – og hvor måling af ctDNA kommer til at spille en betydelig rolle i kombination med billeddiagnostik og blodprøver.”