Paradigm-studiet taler for at ændre 1L-behandlingen af yngre og kemo-fitte AML-patienter

ASH: Yngre patienter med akut myeloid leukæmi (AML) når oftere frem til transplantation, når de får Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin (ven-aza) som induktion frem for intensiv kemoterapi (IC), som ellers har været standard i årtier. Den eventfri overlevelse (EFS) forbedres også signifikant. Data vil formentlig ændre første linje-strategien for en betydelig andel af yngre, kemo-fitte AML-patienter, vurderer flere danske eksperter.

Ven-aza er sammenlignet med IC i det randomiserede fase II-studie paradigm, der præsenterede data på den prestigefyldte Plenary Scientific Session ved de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #6).

Paradigm har inkluderet 172 patienter med nydiagnosticeret AML, der var egnede til IC. De blev randomiseret 1:1 til induktion med ven-aza eller IC. Hovedparten af patienterne havde højrisiko AML (72 procent), mens de resterende patienter havde intermediær- eller favorabel risiko sygdom. Det primære endepunkt var EFS.

Resultaterne viser ,at den samlede responsrate (ORR) var signifikant højere i ven-aza-armen versus IC-armen (88 procent versus 62 procent; P<0,001). Og raten af vedvarende komplette remissioner (CCR) var 81 procent i ven-aza-armen versus 55 procent i CI-armen (P<0,001). 52 patienter i ven-aza-armen (61 procent) og 34 patienter i IC-armen (40 procent) kom frem til transplantation efter induktion, og ved en median followup på 16 måneder var den etårige EFS 53 procent for ven-aza versus 39 procent for IC (HR=0,61; P=0,017). 

”Yngre AML-patienter med højrisiko sygdom kan kun helbredes ved transplantation. De sidste mange årtier har vi givet dem intensiv kemoterapi for at få dem frem til en transplantation, men remissionsraterne er ikke imponerende, og behandlingen er forbundet med en del bivirkninger. Derfor er det fantastisk at se, at vi kan få langt flere patienter frem til en potentielt helbredende transplantation ved at bridge med ven-aza i stedet for intensiv kemoterapi – og at de klarer sig signifikant bedre på den anden side af transplantationen,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

”Jeg tror, at data kommer til at ændre måden, vi behandler yngre AML-patienter med højrisiko sygdom. Det er imponerende data, der bidrager med evidens, vi har efterspurgt længe.”

Især relevant for én gruppe

Anne Louise Tølbøll Sørensen, overlæge ved Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme, har ligesom Hans Beier Ommen set frem til at få data fra Paradigm med stor spænding og interesse.

”Studiet er endnu et vigtigt skridt på vejen imod at vise, at ven-aza er en effektiv og mindre toksisk behandling end intensiv kemoterapi – og som tilmed sikrer patienterne en bedre livskvalitet. Det er især relevant for den overvejende ældre gruppe af patienter, som vi i dag giver intensiv kemoterapi, men hvor vi erfaringsmæssigt ved, at de kan have svært ved at tåle behandlingen. Det er formentlig her hos de +60-årige, at ven-aza-strategien først vil slå igennem,” siger hun.

”Transplantationsraten er betydeligt højere i ven-aza-armen end i IC-armen, hvilket formentlig er en del af forklaringen på, hvorfor EFS er bedre for ven-aza. Da data blev præsenteret på ASH blev der imidlertid fremlagt tal, der viste, at når der i uni- og multivariate analyser blev taget højde for effekten af transplantationen, så var EFS stadig signifikant bedre med ven-aza.”

En anden vigtig pointe, der ifølge Anne Louise Tølbøll Sørensen kan være medvirkende forklaring på den bedre EFS i ven-aza armen, er en mindre ubalance mellem de molekylære subgrupper i de to studiearme. I ven-aza armen var der 35 procent med enten NPM1 eller IDH2 mutationer, mens tallet var 16 procent for IC-armen. Det er patienter, som responderer godt på ven-aza behandling. Desuden var der flere patienter med TP53-mutation i IC-armen end i ven-aza armen (19 procent versus 11 procent), og disse patienter har dårlig prognose uanset behandlingsregime.

Anne Louise Tølbøll Sørensen pointerer, at EFS-raten i IC-armen var noget lavere, end hvad man generelt ville forvente ved IC. Det skyldes formentlig de eksklusionskriterier, der er sat op i studiet, vurderer hun. Patientgrupper med god prognose er således ekskluderet fra deltagelse i Paradigm. Det gælder CBF AML og NPM1-muterede patienter under 60 år. 

Første skridt på vejen 

Ved data-cutoff var 30- og 60-dages mortaliteten med ven-aza 0 procent og 0 procent, mens den i IC-armen var 3,5 procent og 4,7 procent. Under præsentationen af data fra Paradigm blev der vist foreløbige data for samlet overlevelse (OS) efter en median opfølgning på 21,9 måneder, og de viste, at OS ikke var statistisk signifikant bedre i ven-aza-armen end i IC-armen.

”Den manglende signifikans blev forklaret med, at der efter endt protokolbehandling havde været et stort crossover. 68 procent af patienterne i IC-armen var krydset over, og havde fået rescue behandling med ven-aza, mens 47 procent af patienterne fra ven-aza-armen var krydset over, og havde fået kemoterapi. Det gør det meget vanskeligt at vurdere effekten på overlevelsen, når der ikke er en placeboarm i studiet, som vi kan sammenligne med. Det er jo ellers data, vi rigtig gerne ville kende,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.  

Hæmatologisk Tidsskrift: Vil du vurdere, at de foreliggende data kan fungere som argument for at ændre behandlingen i første linje for yngre patienter med højrisiko AML – uden at vi kender effekten på OS?

”Jeg vil sige, at det er første skridt på vejen – men vi mangler langtidsdata. Men for de patienter, som ligger på vippen til at kunne tåle intensiv kemoterapi, vil ven-aza være at foretrække i stedet for kemoterapi. For studiet antyder, at vi på den måde kan få patienterne frem til en transplantation i bedre almen tilstand og med lavere mortalitet,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.

”Der er rigtig mange patienter i ven-aza-armen, der når frem til transplantation. Men betyder det noget for overlevelsen på sigt, at vi formentlig ikke kan få patienterne i lige så hurtige og dybe remissioner på ven-aza, som på intensiv kemoterapi? Holder responset, hvis der er restsygdom forud for  transplantationen? Det er noget af dét, som det bliver virkelig interessant at få svar på ved længere tids followup.”

Fast grund under fødderne

I maj 2021 blev venetoclax kombinationsbehandling til AML godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA, og i august 2022 anbefalede Medicinrådet ven-aza som førstelinjebehandling af ældre AML-patienter, som ikke er kandidater til IC. Det skete på baggrund af resultaterne fra fase III-studiet VIALE-A. I visse tilfælde har ven-aza imidlertid allerede været anvendt til yngre patienter med højrisiko AML på de danske afdelinger – fordi det har virket som det mest logiske at gøre, siger Hans Beier Ommen.

”Patienter med højrisiko AML er som regel ikke helt unge. Og jo ældre de er, des større er risikoen for, at de ikke tåler intensiv kemoterapi særlig godt. Og når vi nu ved, at vi ikke kan helbrede højrisikopatienter med intensiv kemoterapi, så har det i visse tilfælde virket mere logisk og skånsomt at bridge med ven-aza. Det har vi gjort ved patienter, som har ligget lige på grænsen af at kunne tåle intensiv kemoterapi – selvom vi ikke har haft evidens for det, og i princippet har behandlet patienter uden for indikation.”

”Den evidens har vi nu. Så nu kan vi i min optik med ’fast grund under fødderne’ sige, at vi gør det rigtige, når vi giver ven-aza til AML-patienter med højrisiko sygdom: Flere når frem til transplantation, de har en bedre eventfri overlevelse, de er indlagt i kortere tid, bruger mindre tid på intensiv og har en bedre livskvalitet.”

Det var mindre sandsynligt, at patienter i ven-aza-armen fik brug for intensiv behandling sammenlignet med patienter IC-armen (0 procent versus 9,8 procent; P=0,003). Ven-aza-patienterne blev hurtigere udskrevet efter første indlæggelse (15 dage versus 36 dage; P<0,001), og havde ligeledes færre indlæggelsesdage i de første seks måneder (41 dage versus 58 dage; P<0,001). Ved to uger rapporterede ven-aza-patienterne signifikant bedre livskvalitet (P=0,001), lavere symptombyrde (P=0,019) og færre symptomer på depression (P=0,007) sammenlignet med IC-patienterne.

Reduceret intensitet

Hæmatologisk Tidsskrift: For de ældre patienter med AML, som ikke er egnede til intensiv kemoterapi, har det nordiske LD-VenEx-studie vist, at det er mindst lige så effektivt at give venetoclax i reduceret dosis, som det er at følge in-label doseringen. Gælder det mon også for de yngre og kemo-fitte patienter?

”Ja, det vil jeg faktisk. Læringen fra LD-VenEX er, at vi med den reducerede dosering af venetoclax får mindst ligeså gode remissionsrater, som vi gør, hvis vi følger in-label doseringen. Og det vi gerne vil opnå hos yngre AML-patienter med højrisiko sygdom er jo netop at få dem i remission, så de kan blive transplanteret – og herefter er det effekten af transplantationen, der tager over og potentielt gør dem raske. Så jeg vil tro, at lavdosis venetoclax bliver vejen frem både hos ældre og yngre AML-patienter,” siger Hans Beier Ommen.

Det er Anne Louise Tølbøll Sørensen enig i.

”Jeg tror generelt, at det er den vej, det går; at doseringen af ven-aza  i højere grad balanceres i forhold til toksiciteten. Det gælder ikke kun for dosisjustering af venetoclax, men også azacitidin og targeteret behandling i triplet behandlinger. For eksempel har fase II-data fra Acertain-V studiet også vist, at reduceret dosis af oral decitabin-azacitidine gav samme remissionsrater og længere overlevelse end fuld dosering,” siger hun.   

Læs mere om LD-VenEx-studiet her.

Mere om Paradigm

Paradigm har inkluderet AML-patienter ≥18 år, som var kandidater til IC. Patienter med CBF-fusioner, FLT3-mutationer eller NPM1-mutationer var ekskluderet fra studiet, medmindre de var ≥65 år. Patienterne blev stratificeret efter alder (≥65 år versus <65 år) og præ-randomiseringsselektion i IC-armen (7+3 eller CPX351).

Patienterne i begge arme kunne fortsætte til transplantation, hvis de fik respons på den tildelte behandling.

For studiets primære endepunkt (EFS) var events defineret som sygdomsprogression, vedvarende sygdom, der førte til skift i behandlingen, tilbagefald, hospice eller død. Studiets sekundære endepunkter inkluderede responsrater, OS, toksicitet, målbar residual sygdom (MRD), hospitaliseringsmålinger og livskvalitet (QoL).

Fordelingen af risikokategorier varierede ikke på tværs af ven-aza og IC-armene (p=0,44). Det gjorde andelen af patienter med TP53-, NPM1- eller IDH1/2-mutationer heller ikke. Mediant gennemførte patienterne i ven-aza-armen fire behandlingsserier, mens IC-patienter mediant fik to serier. 54 procent af IC-patienter fik 7+3, mens de resterende fik CPX351.

Grad 3/4 behandlingsrelaterede events hos ≥10 procent af patienter var primært hæmatologiske og forekom i et sammenligneligt omfang i de to arme. Grad 3/4 lungeinfektioner blev observeret hos 12 procent i ven-aza-armen versus 15 procent i IC-armen, og grad 3/4 sepsis forekom hos henholdsvis 7 procent og 11 procent.