Danske real world-data afblæser TLS-risiko hos CLL-patienter i behandling med venetoclax

Patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) i behandling med Venclyxto (venetoclax) kan i titreringsfasen undvære at blive monitoreret for tumorlyse syndrom (TLS) efter 6 og 12 timer, viser danske real world-data. Det bekræfter, at vi med den nuværende praksis har løst de indledende sikkerhedsudfordringer, og at den danske strategi ikke kompromitterer patienternes sikkerhed, siger overlæge Christian Bjørn Poulsen.

Efter markedsføringen af venetoclax blev der rapporteret om dødelige tilfælde af TLS hos patienter med CLL. Det fik de regulatoriske myndigheder i Europa – herunder den danske Lægemiddelstyrelse – til at råbe vagt i gevær og kræve nøje overholdelse af dosistitreringsplanen og risikominimeringstiltagene for TLS beskrevet i produktresuméet for venetoclax, heriblandt monitorering af blodprøveanalyser samt vurdering af graden af tumorbyrde.

Siden er der indført en fem-ugers ramp-up plan for venetoclax med det mål gradvist at reducere tumorbyrde og mindske risiko for TLS. Herefter er der kun sjældent set tilfælde af biokemisk TLS og ingen tilfælde af klinisk TLS (påvirket nyrefunktion, kramper, hjertearytmier eller død grundet multiorgansvigt). I Danmark har Dansk Lymfom Gruppe (DLG) derfor vedtaget, at der ikke længere er behov for at foretage en tidskritisk blodprøve for TLS seks timer efter første venetoclax-dosering eller monitorering. Ved intermediær – eller højrisiko TLS bør der fortsat tages en blodprøve for TLS efter 24 timer, så venetoclax-behandlingen kan pauseres indtil TLS er overstået, lyder det i de nyeste CLL-guidelines fra november 2021.

”Danmark var mig bekendt det første land, som afskaffede de her interim-blodprøver. Det er meget omstændeligt at skulle tage blodprøver ved time 6 og 12, så det skrev vi ud af de danske guidelines. Med ramp-up så vi umiddelbart ingen tilfælde af klinisk TLS, og vi vurderede, at det var sikkert at lade prøverne udgå. Vores nye real world-opgørelse bekræfter den antagelse: Risikoen for TLS ved venetoclax er ubetydelig, når vi ramper up,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.

”I nyere kliniske studier med venetoclax, hvor ramp-up er et krav, er der heller ikke rapporteret alvorlig TLS. Så alt tyder på, at vi med den nuværende ramp-up-praksis, har løst det problem, vi så starten.” 

Hæmatologisk Tidsskrift: I kliniske studier er det fortsat et krav, at CLL-patienter i behandling med venetoclax får taget blodprøver ved time 6 og time 12. Kan I med sikkerhed sige, at I ikke overser tilfælde af TLS ved at lade prøverne udgå i klinisk praksis?

”Der er tidligere set alvorlige tilfælde af TLS – nogle med døden til følge – ved behandling med venetoclax. Det har vi respekt for. Men dér, hvor vi for alvor kan gøre noget for at forebygge, at TLS udvikler sig alvorligt, er inden, vi doserer næste tablet. Derfor har vi i guidelines fastholdt, at vi hos patienter med intermediær - eller højrisiko TLS tager en blodprøve ved 24 timer, og hvis der er biokemisk TLS, venter vi med at give næste dosering, indtil prøverne igen er stabile,” siger Christian Bjørn Poulsen.  

Ikke slække yderligere

Grundet den formodede risiko for TLS håndteres de tidskritiske blodprøver i hospitalsregi, og de kræver, at patienten enten er indlagt eller får prøverne foretaget ambulant. Danmark har været forgangsland i forhold til at tage blodprøverne ambulant.

”Det betyder ikke, at det er let. Der skal fortsat tages mange blodprøver og holdes telefonsamtaler under de fem ugers optitrering. Men de steder, hvor man ikke har lagt prøvetagningen ud ambulant, har man faktisk i nogle tilfælde fundet det så logistisk besværligt at give venetoclax, at man har holdt sig helt fra det – og i stedet givet andre behandlinger. Det er synd, når vi nu kan dokumentere, at det kan gøres relativt nemt og uden risici i en ambulant setting,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Hæmatologisk Tidsskrift: Vil du vurdere, at data taler for, at CLL-patienter i venetoclax-opstart er kandidater til hjemmebehandling?

”Ja, der er meget, der taler for, at venetoclax i fremtiden kan administreres som hjemmebehandling. Og det så vi jo gerne – for at undgå at belaste både systemet og patienterne unødigt. Vi kører et andet studie med en anden CLL-behandling, hvor patienterne får taget blodprøver hjemme. Og det tegner rigtig lovende,” siger Christian Bjørn Poulsen.

Det danske real world-studie har inkluderet 112 CLL-patienter, der havde fået venetoclax-baseret behandling på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital, heraf var 34 procent (n=38) behandlet i kliniske studier (RCT-kohorten), mens de resterende patienter (n=74) havde fået venetoclax i henhold til standard klinisk praksis (RW-kohorten). Patienterne i RW-kohorten fik således ikke taget blodprøver ved time 6 og 12. 111 ud af 112 patienter modtog TLS-profylakse.   

Biokemisk TLS grad 1-2 blev observeret hos to patienter, som begge havde intermediær risiko for TLS forud for opstart af venetoclax. Der sås ingen tilfælde af biokemisk TLS grad 3-4 eller klinisk TLS i studieperioden.

”Fundene indikerer, at der måske er rum til at slække yderligere på kontrollen for TLS. Men vi afviger allerede nu fra produktresuméet – og med forhistorien med dødsfald in mente vil jeg ikke være helt tryg ved at afvige yderligere. Det er min vurdering, at den strategi, vi følger i dag, er dét, der skal til for at sikre, at vi effektivt forebygger forekomsten af klinisk TLS ved behandling med venetoclax,” siger Christian Bjørn Poulsen. 

Virker ligeså godt

Forekomsten af TLS var blot ét ud af mange parametre, det danske real world-studie kiggede på. Overordnet undersøgte studiet således, om der var forskel i effekt og sikkerhed ved venetoclax blandt patienter i RCT-kohorten og patienter i RW-kohorten. Det viste sig – lidt overraskende – ikke at være tilfældet.

Den progressionsfri overlevelse (PFS) var sammenlignelig i kohorterne med en toårs PFS-rate på 91 procent i RCT-kohorten versus 87 procent i RW-kohorten. Den samlede overlevelses (OS)-rate efter to år var en smule højere i RCT-kohorten end i RW-kohorten (100 procent versus 89 procent). Venetoclax er testet i kombination med et anti-CD20 antistof i tre randomiserede kliniske studier, MURANO, CLL13 og CLL14. PFS og OS-raterne for patienter i RW-kohorten i det danske real world-studie er sammenlignelige med PFS- og OS-raterne i disse tre kliniske studier.

Hæmatologisk Tidsskrift: I forskningsartiklen fremhæver i et real world-studie i patienter med AML behandlet med venetoclax. Her sås en signifikant lavere responsrate hos RW-patienter sammenlignet med responsraten hos patienterne i registreringsstudiet VIALE-A. Hvorfor forholder det sig helt anderledes, når vi taler CLL? 

”Normalt vil vi forvente, at real world-data er noget dårligere end studiedata grundet selektionen i de kliniske studier. I Danmark har vi inkluderet en del patienter i de kliniske studier af venetoclax, og vi er derfor blevet fortrolige med behandlingen på et tidligt tidspunkt. Det gør, at vi ikke har haft behov for en lang indløbsfase, hvor vi skulle lære behandlingen at kende. Vi følte os trygge ved at give patienterne den fulde dosis fra starten – og så er chancen for at opnå samme effektresultater som i studierne større,” siger Christian Bjørn Poulsen.  

Hæmatologisk Tidsskrift: Og det på trods af, at patienter i klinisk praksis typisk er ældre og mere komorbide end studiepatienter? 

”Ja, det til trods. Det skyldes formentlig, at venetoclax er en ret atoksisk behandling. Vi så dog, at patienterne uden for studierne generelt blev lidt mere immunsvækkede på behandlingen med venetoclax og fik lidt flere infektioner, især relaps-patienterne,” siger Christian Bjørn Poulsen.  

I Danmark blev venetoclax anbefalet i første linje til behandling af patienter med CLL i juni 2024. Venetoclax indgår typisk i kombinationsbehandling med andre lægemidler i en tidsbegrænset behandlingsplan.