Første menin-hæmmer til behandling af fremskreden KMT2A-muteret akut leukæmi godkendt i USA

Den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA har godkendt menin-hæmmeren Revuforj (revumenib) som ny behandlingsmulighed til patienter over et år med relaps eller refraktær akut leukæmi (AL) med KMT2A-translokation. Det er den første menin-hæmmer, der opnår markedsføringstilladelse.

FDA’s anbefaling blev givet på baggrund af resultater fra enkeltarms fase II-studiet AUGMENT-101, som blev stoppet før tid grundet overbevisende effekt. Studiet har inkluderet børn (mindst 30 dage gamle) og voksne patienter med relaps eller refraktær KMT2A-muteret AL. Patienter med en 11q23 partiel tandem duplikation var ekskluderet. Behandlingen med revumenib blev administreret indtil progression, uacceptabel toksicitet, manglende opnåelse af morfologisk leukæmifri tilstand efter fire behandlingsserier eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

Studiets primære endepunkter var komplet remission (CR) plus CR med partiel hæmatologisk genoprettelse (CRh), varighed af CR+CRh samt konversion fra transfusionsafhængighed til uafhængighed.  

På tidspunktet, hvor FDA forholdt sig til data fra AUGMENT-101, havde studiet rapporteret outcome på 104 patienter. Data viste, at CR+CRh-raten var 21 procent (95% CI 13,8-30,3), og den mediane CR+CRh-varighed var 6,4 måneder (95% CI 2,7 til ikke estimerbar). Blandt de 22 patienter, der opnåede CR eller CRh, var den mediane tid til CR eller CRh 1,9 måneder. 

83 ud af de 104 patienter i studiet var transfusionsafhængige ved baseline. Heraf blev 14 procent uafhængige af transfusioner i perioder på 56 dage efter baseline. 21 patienter var transfusionsuafhængige ved baseline, heraf vedblev 48 procent af patienterne at være uafhængige af transfusioner.

På vej mod klinikken

Siden FDA’s anbefaling af revumenib har AUGMENT-101 rapporteret data med længere opfølgning. Det skete på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde i december i år (abstract #211). Det opdaterede datasæt indeholdt information om samtlige 116 patienter i studiet, og repræsenterede hermed den største evaluering af en menin-hæmmer som behandling til patienter med relaps eller refraktær KMT2Ar AL til dato.

Den samlede responsrate (ORR) i effektpopulationen (n=97) var 64 procent. 34 procent af de patienter, der havde respons på revumenib fortsatte til HSCT. 22 patienter fik CR+CRh med median responsvarighed (DoR) på 6,4 måneder. MRD-data var tilgængelige for 18 ud af 22 CR+CRh responders, heraf opnåede 11 patienter MRD-negativitet. Den sammensatte CR (CRc)-rate i effektpopulationen var 42 procent. For CRc responders var data for MRD tilgængelige for 36 patienter, og heraf blev 21 patienter (58 procent) MRD-negative.

I forbindelse med ASH forholdt overlæge Hans Beier Ommen fra Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital sig til de opdaterede resultater fra AUGMENT-101. Og han var meget positivt stemt, og vurderede, at menin-hæmmere sandsynligvis bliver en del af behandlingsarsenalet ved AL fremadrettet.

”Det er rigtig interessant at se, at revumenib har effekt hos denne her subgruppe af patienter, som har været igennem mange behandlinger, og hvor der normalt ellers ikke er så meget, vi kan stille op. Så forhåbningerne er fortsat kæmpestore, og det er ikke blevet mindre sandsynligt, at revumenib bliver et stof, vi kommer til at forholde os til i klinikken de kommende år,” udtalte han blandt andet til Hæmatologisk Tidsskrift.

”Hos mere end 40 procent forsvinder leukæmien helt. Det er overbevisende, men vi vil selvfølgelig gerne se data valideret i et randomiseret fase III-studie, førend vi for alvor tager hænderne op over hovedet.”

Fase III-data er på vej. Blandt andet opstartes snart et studie, hvor venetoclax og azacitidin plus revumenib eller placebo testes til behandlingsnaive AML-patienter med KMT2Ar eller NPM1-muteret sygdom. 

Eneste godkendte medicin

De opdaterede resultater viser, at 91 procent af patienterne i sikkerhedspopulationen (n=116) fik grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs), mens 54 procent fik grad ≥3 TRAEs. De hyppigst forekommende TEAEs (≥10 procent) var febril neuropati (39 procent), anæmi (20 procent), fald i blodpladetal (16 procent), differentieringssyndrom (15 procent), fald i antallet af neutrofile celler (15 procent), fald i antallet af hvide blodceller (14 procent), sepsis (14 procent) samt forlænget QTc-interval (13 procent).

Patienterne i studiet havde en median-alder på godt 35 år. 82 procent havde akut myeloid leukæmi (AML), mens de resterende 18 procent havde akut lymfatisk leukæmi (ALL) eller mixed fænotype akut leukæmi (MPAL). De var tungt behandlede (mediant to tidligere linjer [1-11]), og 44 procent havde fået ≥3 tidligere linjer. 63 procent havde tidligere fået venetoclax, og 51 procent havde tidligere gennemgået HSCT.

Revumenib er aktuelt den eneste godkendte behandling til KMT2Ar-muteret AL. Langt de fleste patienter med denne leukæmi-undertype får relaps efter konventionel kemoterapi og HSCT. Inden revumenib kom på markedet, lå CR-raten efter relaps på omkring fem procent og den mediane samlede overlevelse (OS) på cirka 2,5 måneder for patienter med KMT2Ar-muteret AL.